HGO169/2013
ID intern unic:  347075
Версия на русском
Fişa actului juridic

Republica Moldova
GUVERNUL
HOTĂRÎRE Nr. 169
din  06.03.2013
pentru aprobarea Regulamentului privind testarea
medicamentelor de uz veterinar
Publicat : 15.03.2013 în Monitorul Oficial Nr. 56-59     art Nr : 219
    În temeiul art. 37 al Legii nr. 221-XVI din 19 octombrie 2007 privind activitatea sanitar-veterinară (Monitorul Oficial al Republicii Moldova, 2008, nr. 51-54, art. 153), cu modificările şi completările ulterioare, art. 25 al Legii nr. 1409-XIII din 17 decembrie 1997 cu privire la medicamente (Monitorul Oficial al Republicii Moldova, 1998, nr. 52-53, art. 368), precum şi în scopul garantării calităţii, siguranţei şi eficacităţii medicamentelor de uz veterinar la plasarea acestora pe piaţă, Guvernul  HOTĂRĂŞTE:
    1. Se aprobă Regulamentul privind testarea medicamentelor de uz veterinar (se anexează).
    2. Controlul asupra executării prezentei hotărîri se pune în sarcina Ministerului Agriculturii şi Industriei Alimentare.

    PRIM-MINISTRU                                        Vladimir FILAT

    Contrasemnează:
    Ministrul agriculturii
    şi industriei alimentare                                   Vasile Bumacov

    Nr. 169. Chişinău, 6 martie 2013.

Aprobat
prin Hotărîrea Guvernului nr. 169
din 6 martie 2013

REGULAMENT
privind testarea medicamentelor de uz veterinar
    Prevederile Regulamentului privind testarea medicamentelor de uz veterinar (în continuare – Regulament) sînt armonizate cu prevederile Directivei 2009/9 (CE) a Comisiei din 10 februarie 2009 de modificare a Directivei 2001/82(CE) a Parlamentului European şi a Consiliului de instituire a unui cod comunitar cu privire la produsele medicamentoase veterinare (Jurnalul Oficial al Uniunii Europene, 2009,  L 44, 14 februarie 2009, p. 10-61).
Partea  întîi
Dispoziţii generale
    1. Prezentul Regulament stabileşte cerinţe ştiinţifice şi tehnice detaliate privind testarea medicamentelor de uz veterinar, precum şi cerinţe la prezentarea şi conţinutul dosarului documentaţiei administrative normative tehnice (în continuare – dosar), înaintat pentru înregistrare în Nomenclatorul produselor farmaceutice de uz veterinar.
    2. Dosarul trebuie să includă toate informaţiile relevante, fie că sînt favorabile sau nefavorabile, toate detaliile relevante ale oricărui test sau studiu incomplet sau abandonat referitor la medicamentul de uz veterinar pentru evaluarea acestuia, specificate în prezentul Regulament.
    3. Procesul de fabricaţie a medicamentelor de uz veterinar se efectuează în conformitate cu Regulile de bună practică de producere a medicamentelor de uz veterinar, aprobate prin Hotărîrea Guvernului nr. 93 din 15 februarie 2012.
    4. Testele farmacologice, toxicologice, testele privind reziduurile şi siguranţa medicamentelor de uz veterinar trebuie efectuate în conformitate cu Regulile de bună practică de laborator (în continuare – RBPL).
    5. Orice noi informaţii care nu sînt cuprinse în dosar referitoare la farmacovigilenţă se transmit Agenţiei Naţionale pentru Siguranţa Alimentelor (în continuare – autoritate competentă) în vederea monitorizării evaluării raportului risc/beneficiu.
    6. Evaluarea riscului de mediu legat de diseminarea medicamentelor de uz veterinar care conţin sau constau din organisme modificate genetic (OMG-uri) are loc prin limitarea contactului acestora cu populaţia şi cu mediul şi pentru a asigura un nivel ridicat de siguranţă a acestora.
    7. Testele privind monitorizarea reziduurilor în ţesuturile comestibile sau ouă, lapte şi miere care provin de la animale tratate sînt necesare pentru a determina în ce condiţii şi în ce măsură reziduurile pot să persiste în produsele alimentare obţinute de la animale, precum şi pentru stabilirea perioadei de aşteptare.
Partea  a doua
Cerinţe privind medicamentele de uz veterinar,
altele decît medicamentele imunologice
de uz veterinar
Titlul I
Rezumatul dosarului
Capitolul I
Informaţii administrative. Rezumatul medicamentului
    8. Medicamentul de uz veterinar care constituie obiectul înregistrării se identifică prin:
    a) denumirea acestuia;
    b) denumirea substanţei active şi concentraţia acesteia;
    c) forma farmaceutică;
    d) calea şi metoda de administrare;
    e) descrierea  prezentării comerciale finale a medicamentului;
    f) ambalaj;
    g) etichetă;
    h) prospectul însoţitor.
    9. La cererea pentru înregistrare a medicamentului de uz veterinar se anexează:
    a) numele şi adresa solicitantului;
    b) numele şi adresa producătorului şi sediilor implicate în etapele fabricaţiei;
    c) numele şi adresa importatorului;
    d) documentul care atestă faptul că fabricantul dispune de autorizaţie sanitar-veterinară de funcţionare stabilită în Nomenclatorul actelor permisive, anexă la Legea nr. 160 din 22 iulie 2011 privind reglementarea prin autorizare a activităţii de întreprinzător;
    e) copiile rezumatelor medicamentului.
    10. Solicitantul trebuie să prezinte un rezumat al caracteristicilor medicamentului care conţine o eticheta de pe recipientul medicamentului şi cea a ambalajului acestuia, împreună cu un prospect însoţitor.
Capitolul II
Rezumatul detaliat şi rezumatul aspectelor critice
    11. Solicitantul furnizează rezumatul detaliat privind rezultatele:
    a) testelor farmaceutice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice);
    b) testelor privind siguranţa şi reziduurile;
    c) testelor preclinice şi clinice;
    d) testelor de evaluare a potenţialelor riscuri pentru mediu.
    12. Rezumatul trebuie să conţină o evaluare a testelor şi studiilor efectuate pentru a evalua calitatea, siguranţa şi eficacitatea medicamentului de uz veterinar.
    13. Rezumatul detaliat conţine evaluarea diverselor teste şi studii efectuate, care constituie dosarul documentaţiei administrativ tehnice a medicamentului de uz veterinar, şi se referă la toate aspectele relevante pentru evaluarea calităţii, siguranţei şi eficacităţii medicamentului de uz veterinar.
    14. Persoana calificată întocmeşte rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice care trebuie semnat de expert.
    15. Autoritatea competentă anunţă în mod public informaţiile chimice, farmaceutice şi biologice/macrobiologice referitoare la medicamentul finit care se includ în dosar doar în formatul documentului tehnic comun (în continuare –DTC). Rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice privind rezultatele testelor farmaceutice trebuie prezentate în formatul rezumatului privind calitatea.
    16. În cazul cererii privind o specie animală, formatul rezumatului global privind calitatea se utilizează fără acordul prealabil al organului competent.
Titlul II
Informaţii farmaceutice fizico-chimice, biologice
sau microbiologice

Capitolul I
Principii şi cerinţe fundamentale
Secţiunea 1
Date calitative şi cantitative ale constituenţilor.
Terminologie uzuală

    17. Datele farmaceutice (fizico-biologice, biologice sau microbiologice) conţin pentru substanţa activă şi medicamentul finit informaţii privind:
    a) procesul de fabricaţie;
    b) caracterizarea şi proprietăţile;
    c) metodele de verificare a calităţii;
    d) stabilitatea;
    e) descrierea compoziţiei;
    f) dezvoltarea şi prezentarea medicamentului de uz veterinar.
    18. Toate metodele de testare se descriu în detaliu, astfel încît să fie posibilă reproducerea acestora în cadrul testelor de verificare efectuate la cererea autorităţii competente, se descrie suficient de detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza şi dacă este posibil se prezintă şi o schemă a acestuia.
    19. Informaţiile chimice, farmaceutice şi biologice/macrobiologice care se referă la substanţa activă sau la medicamentul finit pot fi incluse în dosar doar în formatul (DTC), în cazul în care autoritatea competentă a făcut publică această posibilitate.
    20. În cazul unei cereri privind o specie animală sau al unor instrucţiuni care reprezintă sectoare mai mici ale pieţei, formatul DTC poate fi utilizat fără acordul autorităţii competente.
    21. Datele calitative ale tuturor constituenţilor medicamentului imunologic de uz veterinar reprezintă denumirea sau descrierea:
    a) substanţei active;
    b) constituentului excipienţilor;
    c) constituenţilor învelişului exterior al medicamentelor de uz veterinar.
    22. La aceste date se adaugă orice alte date relevante referitoare la ambalajul primar şi, după caz, ambalajul secundar şi, dacă este cazul, la modul de închidere, împreună cu detalii privind dispozitivele cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează medicamentul şi care se livrează împreună cu acesta.
Secţiunea 2
Date cantitative. Dezvoltarea farmaceutică.
Descrierea metodei de fabricaţie
    23. Informaţiile privind datele cantitative ale substanţelor active ale medicamentelor de uz veterinar se prezintă pentru a stabili  forma farmaceutică, masa sau numărul de unităţi de activitate biologică, fie pe unitate de doză, fie pe unitate de masă sau volum.
    24. Unităţile de activitate biologică se utilizează pentru substanţele care nu pot fi definite chimic şi se prezintă cu următoarele informaţii:
    a) pentru preparatele cu doză unică, masa sau unităţile de activitate biologică pentru fiecare substanţă activă din fiecare recipient unitar, luînd în considerare volumul utilizabil al medicamentului, după reconstituire;
    b) pentru medicamentele de uz veterinar care urmează să fie administrate sub formă de picături, masa sau unităţile de activitate biologică pentru fiecare substanţă activă conţinută într-o picătură sau în numărul de picături ce corespund la 1 ml sau 1g de preparat;
    c) pentru siropuri, emulsii, preparate granulate şi alte forme farmaceutice care trebuie administrate în cantităţi măsurate, masa sau unităţile de activitate biologică pentru fiecare substanţă activă pe cantitatea măsurată.
    25. Substanţele active prezente sub formă de compuşi sau derivaţi sînt indicate cantitativ cu ajutorul masei totale a acestora sau cu ajutorul masei entităţii sau entităţilor active ale moleculei.
    26. Pentru medicamentele de uz veterinar care conţin o substanţă activă, datele cantitative cu privire la o substanţă activă care este o sare sau un hidrat se exprimă prin masa entităţii sau a entităţilor active din moleculă.
    27. Pentru dezvoltarea farmaceutică trebuie furnizată explicaţia privind alegerea:
    a) compoziţiei;
    b) constituenţilor;
    c) ambalajului primar, ambalajului suplimentar şi ambalajului exterior;
    d) funcţiei excipienţilor în medicamentul finit;
    e) metodei de fabricaţie;
    f)  produsului finit.
    28. Descrierea metodei de fabricaţie include:
    a) diferite etape de fabricaţie;
    b) fabricaţia continuă care indică toate detaliile referitoare la măsurile de precauţie luate pentru asigurarea omogenităţii produsului finit;
    c) formula de fabricare concretă cu datele cantitative ale tuturor substanţelor utilizate;
    d) etapele de producţie în care se recoltează mostre pentru testele de verificare a  calităţii produsului finit;
    e) studiile experimentale de validare a procesului de fabricaţie şi, după caz, un program de validare a procedeului de fabricaţie pentru loturi la scară de producţie;
    f) detalii privind procesele de sterilizare şi/sau metodele aseptice utilizate pentru medicamentele sterile.
Capitolul II
Verificarea materialelor de bază
    29. Materialele de bază sînt compuse din constituenţii medicamentului de uz veterinar şi recipientele acestuia.
    30. Dosarul include specificaţiile şi informaţiile privind testele care trebuie efectuate pentru verificarea calităţii loturilor de materiale de bază.
    31. Trebuie indicat numele, adresa şi responsabilitatea fiecărui producător şi fiecare loc de producţie sau instalaţie asociată cu procesul de fabricare şi testare a unei substanţe active.
    32. Producătorul substanţei active sau solicitantul prezintă informaţiile privind metoda de fabricaţie, verificarea calităţii în timpul fabricării, procesul de validare care se includ într-un document separat adresat direct autorităţii competente sub forma unui dosar standard al substanţei active.
    33. Constituenţii trebuie să conţină următoarele rubrici:
    a) denumirea constituentului;
    b) definiţia substanţei, însoţită de orice documente explicative necesare, în special de cele referitoare la structura moleculară;
    c) metodele de identificare;
    d) testele pentru determinarea purităţii;
    e) testele şi limitele utilizate pentru a verifica parametrii relevanţi privind produsul finit.
    34. În cazul în care biodisponibilitatea medicamentului de uz veterinar depinde de acestea, se furnizează următoarele informaţii referitoare la substanţele active:
    a) forma cristalină şi coeficienţii de solubilitate;
    b) dimensiunea particulelor, după caz, după pulverizare;
    c) starea de hidratare;
    d) coeficientul de repartiţie ulei/apă;
    e) valorile pK/pH.   
    Literele a), b) şi c) din prezentul punct nu se aplică substanţelor utilizate numai în soluţie.
    35. Pentru excipienţii utilizaţi pentru prima dată într-un medicament de uz veterinar sau pe o cale de administrare nouă se furnizează informaţii privind:
    a) metoda de fabricaţie;
    b) verificarea calităţii.
    36. Pentru substanţa activă se furnizează informaţii privind sistemul de închidere a recipientului substanţei active.
    37. Pentru produsul finit se furnizează informaţii privind:
    a) sistemul de închidere a recipientului produsului finit;
    b) datele ştiinţifice privind alegerea şi conformitatea ambalajului;
    c) compoziţia, fabricarea şi siguranţa acestora;
    d) datele de performanţe care se prezentă pentru orice dispozitiv de dozare sau administrare  împreună cu medicamentul de uz veterinar.
    38. În procesul de fabricaţie a medicamentelor de uz veterinar se folosesc materiale sursă (microorganismele, ţesuturile de origine vegetală sau animală, celulele sau fluidele (inclusiv sîngele) de origine umană sau animală, construcţiile celulare biotehnologice), originea şi istoria acestor materiale de bază.
    39. Descrierea materialelor de bază include:
    a) procesul de fabricaţie;
    b) metodele de purificare/inactivare cu validarea acestora;
    c) metodele de verificare a calităţii, siguranţei şi a conformităţii constante a loturilor de produse finite.
Capitolul III
Testele de verificare realizate în etape intermediare ale procesului
de fabricaţie şi testele de verificare pentru produsul finit

Secţiunea 1
Caracteristicile generale ale produsului finit.
Identificarea şi analiza cantitativă a substanţei active
    40. Dosarul include date privind testele de verificare a medicamentului de uz veterinar care se realizează în procesul de fabricaţie pentru asigurarea caracteristicilor tehnice şi a procesului de producţie.
    41. Testele de control se efectuează pentru verificarea conformităţii medicamentului de uz veterinar în cazul în care un solicitant propune o metodă analitică pentru testarea produsului finit care nu include determinarea tuturor substanţelor active (sau a tuturor componentelor excipienţilor care îndeplinesc aceleaşi condiţii ca şi substanţele active).
    42. Un lot de produse finite trebuie să conţină toate unităţile unei forme farmaceutice care sînt fabricate din aceeaşi cantitate iniţială de material şi au suferit aceeaşi serie de operaţii în procesul de fabricaţie şi/sau sterilizare.
    43. În cererea pentru obţinerea certificatului de înregistrare se enumeră testele care se efectuează  pe fiecare lot de medicamente finite.
    44. Printre testările produsului finit trebuie incluse teste privind verificarea maselor medii şi a abaterilor maxime, la teste mecanice, fizice sau microbiologice, la determinarea caracteristicilor organoleptice, a caracteristicilor fizice, cum ar fi densitatea, pH, indicele de refracţie.
    45. Pentru formele farmaceutice solide administrate oral se folosesc pentru determinarea vitezei de eliberare şi de dizolvare a substanţei sau a substanţelor active în cazul în care administrarea se realizează pe altă cale.
    46. Identificarea şi analiza cantitativă a substanţei active se realizează pe un eşantion reprezentativ din lotul de producţie, şi pe cîteva doze standard analizate individual.
    47. În baza testelor de stabilitate, producătorul prezintă valorile limită ale deviaţiei maxime admisibile pentru conţinutul de substanţă activă din produsul finit pînă la expirarea termenului de valabilitate propus.
    48. În cazul în care analiza cantitativă a substanţelor active care sînt numeroase sau prezente în cantităţi mici ar necesita o cercetare pe fiecare lot de producţie, se poate omite analiza cantitativă a uneia sau mai multor substanţe active din produsul finit, cu condiţia ca aceste analize cantitative să se realizeze în etape intermediare ale procesului de producţie.
    49. O determinare cantitativă a activităţii biologice in vivo sau in vitro este obligatorie în cazul în care metodele fizico-chimice nu pot furniza informaţii suficiente privind calitatea medicamentului.
    50. Determinarea cantitativă permite calcularea limitelor de siguranţă:
    a) în cazul în care aceste teste nu se pot efectua pe medicamentul finit, ele se  efectuează în etapă intermediară spre sfîrşitul procesului de fabricaţie;
    b) în cazul în care are loc o degradare în timpul fabricaţiei produsului finit, se indică nivelurile totale şi individuale maxime acceptate ale produselor de degradare, imediat după fabricare;
    c) în cazul în care datele indică o supradozare semnificativă a unei substanţe active la fabricarea medicamentului;
    d) în cazul în care datele privind stabilitatea arată că analiza cantitativă a substanţei active scade dacă este depozitată, descrierea testelor de verificare pentru produsul finit include analiza chimică şi studiul toxicofarmacologic pentru determinarea modificărilor suferite de substanţă şi caracterizarea analizei cantitative a produselor de degradare.
Secţiunea 2
Identificarea şi analiza constituenţilor excipienţilor.
Teste de siguranţă

    51. Conservanţii antimicrobieni şi excipienţii care pot afecta biodisponibilitatea substanţei active sînt supuşi testului de identificare şi testului de limită superioară şi inferioară.
    52. În afară de testele toxicofarmacologice, se efectuează testele de siguranţă, precum cele de sterilitate şi endotoxină bacteriană pentru verificarea calităţii medicamentului.
Capitolul IV
Test de stabilitate
Substanţa activă. Produsul finit
    53. Datele privind stabilitatea  indică:
    a) perioada de retestare;
    b) condiţiile de depozitare definite;
    c) tipul de studii efectuate privind stabilitatea;
    d) protocoalele utilizate;
    e) metodele analitice folosite şi validarea acestora împreună cu rezultatele detaliate;
    f) angajamentul privind stabilitatea;
    g) rezumatul raportului.
    54. Solicitantul prezintă descrierea produsului finit care conţine:
    a) termenul de valabilitate;
    b) condiţiile de depozitare recomandate;
    c) specificaţiile la expirarea termenului de valabilitate;
    d) tipul de studii efectuate privind stabilitatea;
    e) protocoalele utilizate;    
    f) metodele analitice folosite şi confirmarea acestora împreună cu rezultatele detaliate.
    55. Dacă un produs finit trebuie reconstituit sau diluat înaintea administrării, sînt necesare detalii cu privire la termenul de valabilitate şi specificaţiile medica­mentului reconstituit/diluat, coroborate cu informaţiile relevante cu privire la stabilitate.
    56. În cazul recipientelor cu doze multiple, sînt prezentate datele privind stabilitatea şi termenul de valabilitate al medicamentului după prima deschidere.
    57. Dacă un produs finit poate genera medicamente de degradare, solicitantul declară care sînt acestea şi indică metodele de identificare şi metodele de testare.
    58. Concluziile conţin rezultatele analizelor care trebuie să justifice termenul de valabilitate propus, durata de utilizare în condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile pentru medicamentul finit la expirarea termenului de valabilitate şi a duratei de utilizare, dacă este cazul, în condiţiile de depozitare recomandate respective.
    59. Pentru premixurile medicamentate se prezintă informaţii privind:
     a) rata de includere;
     b) instrucţiunile de încorporare, omogenitate, compatibilitate sau caracterul adecvat al furajelor;
     c) stabilitatea în furaje;
    d) durata de depozitare propusă;
    e) specificaţia pentru furajele cu conţinut medicamentos, fabricate în baza acestor preamestecuri.
Titlul III
Teste privind siguranţa şi reziduurile
Capitolul I
Teste de siguranţă. Efectuarea testelor
Secţiunea 1
Identificarea medicamentului şi a substanţei active
    60.  În documentaţia referitoare la siguranţă se includ următoarele date:
    a) toxicitatea medicamentului de uz veterinar şi orice efecte periculoase sau nedorite care pot apărea la animale în condiţiile propuse de utilizare;
    b) efectele vătămătoare asupra oamenilor pe care le pot avea reziduurile medicamentelor de uz veterinar sau ale substanţelor din produsele alimentare obţinute de la animalele tratate;
    c) riscurile potenţiale care ar putea rezulta în urma expunerii fiinţelor umane la medicamentul de uz veterinar, de exemplu în timpul administrării acestuia la animal;
    d)  riscurile potenţiale pentru mediu care ar putea rezulta din utilizarea medica­mentului de uz veterinar.
    61. Medicamentul şi substanţa activă se identifică prin:
    a) denumirea nebrevetată internaţională (DNI);
    b) denumirea dată de Uniunea internaţională de chimie pură şi aplicată (IUPAC);
    c) numărul CAS (Serviciul rezumatelor chimice);
    d) clasificarea terapeutică, farmacologică şi chimică;
    e) sinonime şi abrevieri;
    f) formula structurală;
    g) formula moleculară;
    h) greutatea moleculară;
    i) gradul de impuritate;
    î) compoziţia calitativă şi cantitativă a impurităţilor;
    j) descrierea proprietăţilor fizice;
    k) punctul de topire;
    l) punctul de fierbere;
    m) presiunea vaporilor;
    n) solubilitatea în apă şi în solvenţii organici, exprimată în g/l, indicîndu-se temperatura;
    o) densitatea;
    p) spectrele de refracţie, rotaţie etc.;
    q) formula medicamentului.
Secţiunea 2
Farmacologie
    62. Studiile farmacologice ale medicamentul de uz veterinar se efectuează pentru a stabili efectele terapeutice pe care le produce asupra speciilor de animale, de laborator şi ţintă.
    63. În cazul în care un medicament de uz veterinar are efecte farmacologice în absenţa unui răspuns toxic sau în doze mai mici decît cele necesare pentru a da naştere la toxicitate, aceste efecte farmacologice trebuie luate în considerare pe parcursul evaluării siguranţei medicamentului de uz veterinar.
    64. Solicitantul trebuie să furnizeze informaţii privind:
    a) mecanismul de acţiune al substanţei active, împreună cu informaţii privind efectele farmacodinamice primare şi secundare pentru a permite o mai bună înţelegere a oricărui efect advers în studiile realizate pe animale;
    b) evoluţia substanţei active şi a metaboliţilor acesteia la speciile utilizate pentru studiile toxicologice, în ceea ce priveşte absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia.
Secţiunea 3
Toxicologie
    65. Documentaţia privind toxicologia este formată din:
    a) testele de bază pentru toate medicamentele noi de uz veterinar care se administrează animalelor de la care se obţin produse alimentare pentru a evalua siguranţa oricăror reziduuri prezente în alimentele pentru consum uman;
    b) testele suplimentare pot fi solicitate în funcţie de preocupări toxicologice specifice, cum ar fi cele asociate structurii, clasei şi modului de acţiune a substanţei active;
    c) testele speciale care pot să contribuie la interpretarea datelor obţinute în testele de bază sau suplimentare.
    66. Studiile privind toxicitatea unei doze se utilizează pentru a preconiza:
    a) posibilele efecte ale supradozajului acut la specia-ţintă;
    b) posibilele efecte ale administrării accidentale la oameni;
    c) dozele care ar putea fi folosite în mod util în studiile privind dozele repetate.
    67. Testele de toxicitate la doze repetate se efectuează pentru a evidenţia modificările fiziologice şi/sau patologice induse de administrarea repetată a substanţei active sau a unei combinaţii de substanţe active studiate şi determinarea relaţiei dintre modificările respective şi dozele administrate.
    68. În cazul substanţelor active din punct de vedere farmacologic sau al medicamentelor de uz veterinar destinate exclusiv utilizării la animale care nu sînt folosite ca surse de alimente, în mod normal este suficient un studiu de toxicitate la doze repetate la o singură specie de animale de laborator.
    69. Se furnizează rezumatul tuturor semnelor de intoleranţă care au fost observate în cursul studiilor efectuate, modificările fiziologice neaşteptate la specia ţintă.
    70. Studiul efectelor asupra reproducerii se efectuează pentru a identifica eventualele tulburări ale funcţiei reproductive masculine sau feminine sau eventualele efecte nocive asupra descendenţilor care ar putea rezulta din administrarea medicamentelor de uz veterinar sau a substanţelor studiate.
    71. Trebuie efectuate teste de teratogenicitate pentru a depista efectul nociv asupra femelei gestante şi asupra dezvoltării embrionului şi a fetusului ca urmare a expunerii femelei, de la implantare pînă în ziua dinaintea naşterii prevăzute, trecînd prin perioada de gestaţie.
    72. Se efectuează teste ale potenţialului genotoxic pentru a evidenţia modificările pe care o substanţă le-ar putea produce în materialul genetic al unei celule.
    73. La efectuarea testelor de carcinogenitate trebuie să se ţină cont de rezultatele testelor de genotoxicitate, raportul dintre structură şi activităţi şi concluziile testelor sistemice de toxicitate care pot fi relevante pentru leziunile neoplazice în studii pe termen mai lung.
Secţiunea 4
Cerinţe suplimentare. Evaluarea riscului
de mediu
    74. În cazul în care efectele observate pe parcursul studiilor dozei repetate la animale includ modificări, şi anume a imunotoxicităţii, neurotoxicităţii sau disfuncţii endocrine, sînt necesare teste suplimentare privind efectele produsului asupra sistemului imunitar.
    75. Riscul microbiologic potenţial prezentat de reziduurile compuşilor antimicrobieni pentru flora intestinală la om se investighează în conformitate cu nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la data depunerii cererii.
    76. Este necesară realizarea de teste pentru a stabili dacă reziduurile provoacă dificultăţi care să afecteze procesele tehnologice din prelucrarea industrială a produselor alimentare.
    77. Se efectuează o evaluare a riscului de mediu pentru a evalua potenţialele efecte nocive pe care utilizarea medicamentului de uz veterinar le-ar putea avea asupra mediului şi a identifica orice măsură de precauţie care poate fi necesară în vederea reducerii acestui risc.
    78. Evaluarea riscului de mediu se desfăşoară în două etape.
    1) în primul rînd, expertul evaluează extinderea potenţială a expunerii la  mediu a medicamentului, precum şi nivelul de risc asociat unei asemenea expuneri, luînd în considerare următoarele elemente:
    a) specia ţintă şi  modul de utilizare propus;
    b) metoda de administrare, în special măsura în care medicamentul va pătrunde direct în sistemele de mediu;
    c) posibila excreţie a medicamentului, a substanţelor active ale acestuia sau a metaboliţilor relevanţi în mediu, de către animalele tratate, persistenţa acestora în excremente;
    d) eliminarea medicamentelor de uz veterinar neutilizate sau a altor deşeuri ale medicamentului.
    2) Ulterior expertul trebuie să facă o investigaţie a efectelor medicamentului asupra ecosistemelor specifice, ţinînd cont de gradul de expunere a medicamentului la mediu şi de informaţiile disponibile referitoare la proprietăţile fizico/chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale substanţei care a fost obţinut pe parcursul efectuării celorlalte teste şi experimente solicitate în  prezentul Regulament.
Capitolul II
Prezentarea datelor şi a documentelor
    79. Dosarul testelor de siguranţă include următoarele:
    a) indexul tuturor testelor cuprinse în dosar;
    b) declaraţia prin care se confirmă faptul că sînt incluse toate datele cunoscute de solicitant la momentul înaintării cererii, atît cele favorabile, cît şi cele nefavorabile;
    c) justificarea omisiunii oricărui tip de studiu;
    d) explicaţia cu privire la includerea unui tip de studiu alternativ;
    e) expunerea contribuţiei pe care un studiu anterior studiilor realizate în conformitate cu bunele practici de laborator (în continuare – BPL) o poate aduce la evaluarea generală a riscurilor.
    80. Fiecare raport de studiu include:
    a) copia planului studiului;
    b) declaraţia de conformitate cu bunele practici de laborator;
    c) descriera metodelor, aparaturii şi materialelor utilizate;
    d)  descrierea şi  justificarea sistemului de testare;
    e) descrierea rezultatelor obţinute, suficient de detaliată pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor independent de interpretarea lor de către autor;
    f) analiza statistică a rezultatelor;
    g) examinarea rezultatelor, cu comentarii privind efectele observate şi cele neobservate, precum şi orice rezultat neobişnuit;
    h) descrierea detaliată şi discuţia aprofundată asupra rezultatelor studiului privind profilul de siguranţă a substanţei active şi a relevanţei acestuia pentru evaluarea potenţialelor riscuri prezentate de reziduuri pentru oameni.
Capitolul III
Teste privind reziduurile. Efectuarea testelor
Secţiunea 1
Metabolismul şi cinetica reziduurilor
    81. Se prezintă un rezumat al datelor farmacocinetice care face trimitere la studiile farmacocinetice la speciile- ţintă. Nu este necesară prezentarea întregului raport de studiu.
    82. Studiile farmacocinetice cu privire la reziduurile medicamentelor de uz veterinar se efectuează pentru a evalua absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia medicamentului la specia-ţintă.
    83. Medicamentul finit sau o formulare care are caracteristici comparabile în ceea ce priveşte biodisponibilitatea ca produs finit va fi administrată speciei-ţintă de animale în doza maximă recomandată.
    84. Testele privind reducerea reziduurilor măsoară viteza cu care sînt eliminate reziduurile din animalul-ţintă după ultima admi­nistrare a medicamentului şi permite stabilirea perioadelor de aşteptare.
    85. După ce animalul utilizat pentru testare a primit ultima doză de medicament de uz veterinar se determină cantităţile de reziduuri prezente prin metode analitice validate şi se specifică procedurile tehnice, fiabilitatea şi sensibilitatea metodelor utilizate.
Secţiunea 2
Metoda analitică de testare a reziduurilor.
Prezentarea datelor şi a documentelor
    86. Metoda analitică trebuie descrisă prin:
    a) specificitatea;
    b) exactitatea;
    c) precizia;
    d) limita de detectare;
    e) limita de cuantificare;
    f) practicabilitatea şi aplicabilitatea în condiţii obişnuite de laborator;
    g) susceptibilitatea la interferenţă;
    h) stabilitatea reziduurilor găsite.
    Caracterul adecvat al metodei analitice propuse se analizează prin prisma cunoştinţelor ştiinţifice şi tehnice disponibile la momentul depunerii cererii.
    87. Identificarea medicamentului de uz veterinar utilizat în cadrul testării se asigură prin:
    a) compoziţia;
    b) rezultatele testelor fizico-chimice (potenţă şi puritate) pentru lotul relevant;
    c) identificarea lotului;
    d) relaţia cu medicamentul finit;
    e) activitatea specifică şi puritatea radiochimică a substanţelor etichetate;
    f) poziţia în moleculă a atomilor marcaţi.
    88. Dosarul testelor privind reziduurile include:
    a) indexul tuturor studiilor cuprinse în dosar;
    b) declaraţia prin care se confirmă faptul că sînt incluse toate datele cunoscute de solicitant la momentul înaintării cererii, atît cele favorabile, cît şi cele nefavorabile;
    c) justificarea omisiunii oricărui tip de studiu;
    d) explicaţia cu privire la includerea unui tip de studiu alternativ;
    e) analiza contribuţiei pe care oricare dintre testele efectuate înainte de BPL poate aduce la evaluarea generală a riscurilor;
    f)  propunerea privind perioada de aşteptare.
    89. Fiecare raport de studiu include:
    a)  copia planului studiului;
    b) declaraţia de conformitate cu bunele practici de laborator;
    c)  descrierea metodelor, aparaturii şi materialelor utilizate;
    d) descrierea rezultatelor obţinute, suficient de detaliată pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor independent de interpretarea lor de către autor;
    e)  analiza statistică a rezultatelor;
    f) descrierea rezultatelor;
    g)  analiza obiectivă a rezultatelor obţinute şi propuneri privind perioadele de aşteptare necesare pentru a garanta că în alimentele obţinute din animalele tratate nu este prezent nici un reziduu care ar putea constitui un pericol pentru consumatori.
Titlul IV
Teste preclinice şi studii clinice
Capitolul I
Cerinţe preclinice. Farmacologie
Secţiunea 1
Dezvoltarea rezistenţei
    90. Datele şi documentele care se anexează la dosarul documentaţiei administrative normative tehnice se prezintă conform:
    a) testelor preclinice care stabilesc acţiunea farmacologică şi toleranţa medicamentului;
    b) efectelor farmacodinamice ale substanţei (substanţelor) active incluse în medicamentul de uz veterinar.
    91. Studiul farmacodinamicii trebuie să includă:
    a) mecanismul de acţiune şi efectele farmacologice pe care se bazează aplicarea practică recomandată;
    b) evaluarea farmacologică generală a substanţei active, cu referire specială la posibilitatea apariţiei efectelor secundare.
    92. În cazul în care doza recomandată se apropie de o valoare susceptibilă de a provoca reacţii adverse, studiile se intensifică şi:
    a) se efectuează o descriere amănunţită a metodelor experimentale;
    b) se studiază orice modificare cantitativă a răspunsurilor obţinute în urma administrării repetate a substanţei.
    93. Combinaţiile fixe se determină pe baze farmacologice şi indicaţii clinice.
    94. Studiile farmacodinamice sau farmacocinetice trebuie să demonstreze acele interacţiuni care ar putea crea combinaţia în sine pentru utilizarea clinică.
    95. Expertul trebuie să determine dacă efectele aşteptate ale combinaţiei respective pot fi demonstrate la animale şi verifică importanţa oricăror reacţii adverse prin justificarea ştiinţifică a combinaţiei de medicamente obţinute prin experimentare clinică.
    96. Datele privind apariţia unor organisme rezistente din punct de vedere clinic sînt necesare pentru medicamentele de uz veterinar.
    97. Solicitantul propune măsuri de limitare a dezvoltării rezistenţei pentru utilizările prevăzute ale medicamentului de uz veterinar.
Secţiunea 2
Farmacocinetică. Toleranţa la specia-ţintă
de animale
    98. Datele farmacocinetice de bază referitoare la o substanţă activă nouă se prezintă pentru evaluarea siguranţei clinice şi a eficacităţii medicamentului de uz veterinar.
    99. Studiile farmacocinetice asupra speciilor-ţintă de animale se clasifică în trei categorii principale:
    a) farmacocinetică descriptivă care permite stabilirea parametrilor de bază;
    b) utilizarea acestor parametri pentru studierea relaţiilor dintre regimul de administrare, concentraţia în plasmă şi în ţesuturi şi efectele farmacologice, terapeutice sau toxice;
    c) compararea cineticii dintre diversele specii ţintă şi examinarea eventualelor diferenţe dintre specii, care au un impact asupra siguranţei speciei ţintă de animale şi asupra eficacităţii medicamentului de uz veterinar.
    100. Studiile farmacocinetice pentru speciile-ţintă de animale sînt necesare pentru stabilirea regimului de administrare eficace (calea şi locul de administrare, doza, intervalul de administrare a dozelor, numărul de administrări a medicamentelor de uz veterinar).
    101. Pentru noile combinaţii de substanţe cunoscute studiile farmacocinetice ale combinaţiei fixe nu sînt necesare dacă se demonstrează că administrarea acestor substanţe active în combinaţie fixă nu le modifică proprietăţile farmacocinetice.
    102. Pentru a se stabili bioechivalenţa se realizează studii adecvate ale biodisponibilităţii pentru a:
    a)  compara o nouă formulă a unui medicament de uz veterinar cu cea existentă;
    b) compara o metodă nouă sau cale de administrare cu una stabilită.
    103. Studiile privind toleranţa la specia-ţintă de animale se caracterizează prin simptoamele de intoleranţa locală şi utilizarea căilor de administrare a medicamentului de uz veterinar.
Capitolul II
Cerinţe clinice. Desfăşurarea studiilor clinice
    104. Testele clinice demonstrează şi confirmă efectul medicamentului de uz veterinar după administrare, specificînd indicaţiile şi contraindicaţiile acestuia în conformitate cu specia, vîrsta, rasa şi sexul, instrucţiunile de utilizare ale acestuia, reacţia adversă care poate să apară, siguranţa şi toleranţa sa în condiţii normale de utilizare.
    105. Studiile clinice se realizează pe animale de control şi rezultatele obţinute privind eficacitatea se compară cu cele obţinute la speciile-ţintă de animale cărora le-a fost administrat un medicament de uz veterinar înregistrat pentru aceleaşi indicaţii de utilizare la aceleaşi specii-ţintă sau cărora li s-a administrat un tratament cu placebo sau niciun fel de tratament.
    106. Solicitantul trebuie să prezinte toate rezultatele obţinute indiferent dacă acestea sînt pozitive sau negative.
    107. În cazul unui medicament de uz veterinar destinat în principal utilizării în scopul optimizării randamentului, se acordă o atenţie deosebită:
    a) randamentului produselor de origine animală;
    b) calităţii produselor de origine animală (calităţi organoleptice, nutriţionale, igienice şi tehnologice);
    c) eficacităţii nutriţionale şi creşterii speciei-ţintă de animale;
    d) stării generale de sănătate a speciei-ţintă.
    108. Studiile clinice efectuate pe teren trebuie să se desfăşoare în conformitate cu principiile stabilite ale bunelor practici clinice.
    109. La efectuarea testului  se obţine consimţămîntul  proprietarului animalului care se utilizează pentru testare.
    110. Proprietarul animalelor este informat în scris despre consecinţele participării la testare pentru eliminarea ulterioară a animalelor tratate sau pentru obţinerea de produse alimentare de la animalele tratate.
    111. O copie a acestei notificări contrasemnată şi datată de proprietarul animalelor se anexează  la documentaţia aferentă testului.
Capitolul III
Date şi documente. Rezultatele testelor preclinice.
Rezultatele studiilor clinice
    112. Dosarul privind eficacitatea include documentaţia preclinică şi clinică şi rezultatele testelor şi ale studiilor, care permite o evaluare a raportului risc/beneficii cu privire la medicamentul de uz veterinar.
    113. Se furnizează date privind rezultatele testelor preclinice, şi anume:
    a)  acţiunile farmacologice;
    b)  mecanismele farmacodinamice care stau la baza efectului terapeutic;
    c) profilul farmacocinetic;
    d) siguranţa animalului ţintă;
    e)  investigarea  rezistenţei.
    114. La toate testele preclinice se furnizează următoarele:
    a) rezumatul;
    b) protocolul experimental detaliat care să ofere o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate, detalii cum ar fi specia, vîrsta, greutatea, sexul, numărul, rasa sau specia animalelor, identificarea animalelor, doza, calea şi programul de administrare;
    c) analiza statistică a rezultatelor;
    d) examinarea obiectivă a rezultatelor obţinute, care să permită formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea medicamentului de uz veterinar.
    115. Datele se prezentă de către  expert pe fişe individuale de înregistrare în cazul tratamentului individual şi al unor fişe colective în cazul tratamentului colectiv şi cuprind:
    a) numele, adresa, funcţia şi calificările expertului responsabil;
    b) locul şi data tratamentului;
    c) numele şi adresa proprietarului animalelor;
    d) detalii privind protocolul de studiu clinic;
    e) metoda de creştere şi hrănire a animalelor;
    f) un studiu de caz care include apariţia şi evoluţia bolii;
    g) diagnosticul şi mijloacele utilizate pentru stabilirea acestuia;
    h) semnele clinice;
    i) identificarea formulei medicamentului de uz veterinar utilizat la testare;
    î) doza medicamentului de uz veterinar, metoda, calea şi frecvenţa de administrare;
    j) durata tratamentului şi a perioadei de observaţie ulterioară;
    k) detaliile privind alte medicamente de uz veterinar care au fost administrate în perioada examinării cu medicamentul testat;
    l) rezultatele studiilor clinice;
    m) datele legate de orice efecte neintenţionate;
    n) efectul asupra randamentului animalelor, dacă acest lucru este relevant;
    o) efectele asupra calităţii alimentelor obţinute de la animalele tratate;
    p) concluzia privind siguranţa şi eficacitatea tratamentului.
    116. Solicitantul înregistrării unui medicament trebuie să facă toate demersurile necesare pentru a se asigura de faptul că documentele originale care au stat la baza datelor furnizate sînt păstrate timp de cinci ani de la data la care medicamentul de uz veterinar nu mai este înregistrat.
    117. Pentru fiecare studiu clinic observaţiile clinice trebuie incluse într-un rezumat al testelor şi al rezultatelor acestora, indicîndu-se:
    1) numărul de controale şi de animale tratate în timpul testului:
    a) individual;
    b) colectiv;
    c) clasificarea în funcţie de specie, rasă sau soi, vîrstă şi sex;
    2) numărul animalelor retrase prematur din studiu şi motivele acestei retrageri;
    3) animalele din grupa martor, dacă acestea:
    a) nu au primit nici un tratament;
    b) le-a fost administrat un medicament;
    c) le-a fost administrat un alt medicament de uz veterinar  înregistrat în ţară cu aceleaşi indicaţii de utilizare la aceeaşi specie ţintă de animale;
    d) le-a fost administrată aceeaşi substanţă activă cu cea care face obiectul studiului, sub o altă formulă sau pe o altă cale de administrare;
    4) frecvenţa reacţiilor adverse observate;
    5) observaţiile referitoare la efectul asupra randamentului animalelor, după caz;
    6) detaliile privind animalele care au făcut obiectul testului şi care pot fi supuse unui risc mai ridicat din cauza vîrstei, a modului de creştere sau alimentare sau a scopului pentru care sînt crescute sau a căror stare fiziologică sau patologică necesită o atenţie specială;
    7) evaluarea statistică a rezultatelor.
    118. Expertul formulează concluzii privind:
    a) eficacitatea şi siguranţa medicamentului de uz veterinar în cadrul condiţiilor de utilizare propuse;
    b) informaţiile referitoare la indicaţii şi contraindicaţii, dozaj şi durata medie a tratamentului;
    c) interacţiunile observate cu alte medicamente de uz veterinar sau aditivi din hrana animalelor;
    d) precauţiile speciale care trebuie luate în timpul tratamentului;
    e) simptoamele clinice ale supradozării, în cazul cînd sînt observate.
    119. Pentru medicamentele în combinaţie fixă, expertul formulează concluzii privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului în comparaţie cu adminis­trarea separată a substanţelor active implicate.
Partea a treia
Cerinţe privind medicamentele imunologice
de uz veterinar
Titlul 1
Rezumatul dosarului
Capitolul I
Informaţii administrative
    120. Cerinţele prevăzute în prezenta parte se aplică medicamentelor imunologice de uz veterinar, cu excepţia cazurilor în care medicamentele respective sînt destinate utilizării la anumite specii de animale.
    121. Medicamentul imunologic de uz veterinar se identifică prin:
    a) denumirea acestuia şi denumirea substanţei active;
    b) activitatea biologică;
    c) potenţa sau titrul;
    d) forma farmaceutică;
    e) calea şi metoda de administrare;
    f) descrierea comercială a medicamentului (ambalaj, etichetă şi prospectul însoţitor).
    122. Informaţiile referitoare la diluanţii care sînt necesari pentru prepararea vaccinului final sînt incluse în dosar.
    123.  La cererea pentru înregistrarea medicamentului imunologic de uz veterinar se anexează:
    a) numele şi adresa solicitantului;
    b) numele şi adresa producătorului şi sediilor implicate în etapele fabricaţiei;
    c) numele şi adresa importatorului;
    d) documentul care atestă faptul că fabricantul dispune de autorizaţie sanitar-veterinară de funcţionare stabilită în Nomenclatorul actelor permisive, anexă la Legea nr. 160 din 22 iulie 2011 privind reglementarea prin autorizare a activităţii de întreprinzător;
    e) copiile rezumatelor medicamentului.
Capitolul II
Rezumatul caracteristicilor medicamentului, etichetarea
şi prospectul însoţitor. Rezumatul detaliat şi rezumatul
aspectelor critice

    124. Solicitantul propune un rezumat al caracteristicilor medicamentului şi prezintă una sau mai multe mostre ale formei de prezentare pentru vînzare a produsului medicinal veterinar imunologic, împreună cu un prospect, în cazul în care acesta este solicitat.
    125. Rezumatul detaliat sau rezumatul aspectelor critice:
    a) conţine o evaluare a diverselor teste şi studii efectuate care constituie dosarul documentaţiei administrative normative tehnice şi se referă la toate aspectele relevante pentru evaluarea calităţii, a siguranţei şi a eficacităţii medicamentului imunologic de uz veterinar;
    b) prezintă detalii privind rezultatele testelor şi ale studiilor incluse în dosarul documentaţiei administrative normative tehnice.
    126. Toate datele importante se rezumă într-o anexă la raportul expertului într-o formă grafică sau de tabel.
Titlul II
Informaţii chimice, farmaceutice şi biologice/microbiologice
Capitolul I
Date calitative şi cantitative ale constituenţilor
Secţiunea 1
Date calitative. Terminologie uzuală
    127. Metode validate sînt metodele de testare care îndeplinesc criteriile necesare pentru analiza şi verificarea calităţii materialelor de bază şi ale produsului finit.
    128. Solicitantul  prezintă rezultatele studiilor de validare şi descrie schema aparatului sau echipamentului special care se poate utiliza şi adaugă formulele reactivilor de laborator pentru fiecare metodă de fabricaţie.
    129. Datele calitative ale tuturor constituenţilor medicamentului imunologic de uz veterinar se descriu prin:
    a) substanţa  activă;
    b) constituenţii adjuvanţilor;
    c) constituentul excipienţilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizată, inclusiv conservanţii, stabilizatorii, emulgatorii, coloranţii, substanţele aromatizante, substanţele aromatice, marcatorii etc.;
    d) constituenţii formei farmaceutice administrate animalelor;
    e) modul de închidere a acestuia;
    f) dispozitivele cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează medicamentul imunologic de uz veterinar şi care se livrează împreună cu medicamentul.
Secţiunea 2
Date cantitative. Prepararea medicamentului
    130. Informaţiile privind datele cantitative pentru substanţele active ale unui medicament imunologic de uz veterinar sînt necesare pentru specificarea  organismelor, conţinutul specific de proteine, masa, numărul de unităţi internaţionale (UI) sau de unităţi de activitate biologică, fie pe unitate de doză, fie pe volum.
    131. Unităţile de activitate biologică pentru care nu există date publicate oferă informaţii clare cu privire la activitatea ingredientelor, precizîndu-se efectul imunologic pe care se bazează metoda de stabilire a dozei.
    132. Se furnizează o explicaţie cu privire la compoziţie, componente şi recipiente, care este susţinută cu date ştiinţifice referitoare la prepararea medicamentului.
    Trebuie să se declare supradozarea la fabricaţie şi să se prezinte justificarea acesteia.
Capitolul II
Descrierea metodei de fabricaţie. Producţia
şi verificarea materialelor de bază
Secţiunea 1
Materialele de bază care nu figurează
într-o farmacopee
    133. Descrierea metodei de fabricaţie trebuie să conţină:
    a) diferite etape de fabricaţie (inclusiv metode de purificare), astfel încît să  poată fi efectuată o evaluare a reproductibilităţii;
    b) metoda de fabricaţie şi a riscurilor efectelor adverse asupra produsului finit, cum ar fi contaminarea microbiologică;
    c) detalii complete privind precauţiile luate pentru a se asigura omogenitatea şi consistenţa fiecărui lot de produs finit, pentru fabricarea continuă;
    d)  lista substanţelor şi a etapelor adecvate în care acestea au fost utilizate, inclusiv pentru substanţele care nu se pot recupera în cursul fabricaţiei;
    e) detalii privind amestecul, date cantitative referitoare la toate substanţele utilizate;
    f) definirea etapelor din procesul de fabricaţie în care sînt prelevate probe pentru controalele de pe parcursul fabricaţiei.
    134. Materialele de bază conţin compo­nentele utilizate la producerea medicamentului imunologic de uz veterinar.
    135. Producţia vaccinului trebuie să se bazeze pe un sistem lot de sămînţă şi pe bănci de celule stabilite.
    136. Pentru producerea medicamentelor imunologice de uz veterinar ce constau în seruri,  se indică:
    a) originea;
    b) starea generală a sănătăţii;
    c) starea imunologică a animalelor producătoare; 
    d) amestecurile definite de materiale sursă.
    137. Materialele de sămînţă, inclusiv băncile de celule şi serul brut pentru producţia de antiser, sînt supuse testelor de identificare şi testelor pentru agenţii externi.
    138. Se prezintă  informaţii privind:
    a) substanţele de origine biologică utilizate în fiecare etapă a metodei de fabricaţie;
    b)  sursa materialelor;
    c) procesele de prelucrare, purificare şi inactivare aplicate, cu informaţii privind validarea acestor procese şi controalele de pe parcursul producţiei;
    d) testele de contaminare efectuate pe fiecare lot de substanţă.
    139. În cazul în care se constată prezenţa unor agenţi externi materialul respectiv se  îndepărtează şi se utilizează numai în cazul în care prelucrarea ulterioară a produsului asigură eliminarea şi inactivarea acestora.
    140. La utilizarea băncilor de celule se atestă menţinerea caracteristicilor celulare neschimbate pînă la nivelul cel mai înalt de reînsămînţare utilizat pentru fabricaţie.
    141. Pentru vaccinurile atenuate vii stabilitatea caracteristicilor de atenuare se  demonstrează pe sămînţă.
    142. Solicitantul furnizează documentaţia în vederea demonstrării faptului că loturile de sămînţă, celulele, loturile de ser şi alte materiale provenite de la speciile de animale relevante pentru transmiterea encefalopatiei spongiforme transmisibile (EST) se conformează cerinţelor prevăzute în farmacopeea internaţională.
    143. Descrierea materialelor de bază de origine nebiologică este prezentată sub forma unei monografii, şi anume:
    a) denumirea materialului de bază;
    b) descrierea materialului de bază;
    c) funcţia materialului de bază;
    d) metodele de identificare;
    e) precauţiile speciale care ar putea să fie necesare în timpul depozitării materialului de bază şi, dacă este necesar, se indică termenul de garanţie al acestuia.
Capitolul III
Testele de verificare pe parcursul procesului
de fabricaţie. Testele de verificare
şi caracteristicile generale ale produsului finit
Secţiunea 1
Titrul sau potenţa lotului. Identificarea şi analiza cantitativă
a adjuvanţilor, identificarea şi analiza componentelor excipienţilor

    144. În dosar se includ date privind controalele care sînt efectuate asupra produselor intermediare în vederea verificării constanţei procesului de fabricaţie şi a produsului finit.
    145. Pentru vaccinurile inactivate sau detoxificate, inactivarea sau detoxificarea se testează pe parcursul fiecărei etape de producţie, imediat după procesul de inactivare sau detoxifiere.
    146. Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analiză a produsului finit cuprinde detalii suficient de precise pentru evaluarea calităţii.
    147. În cererea de înregistrare a medicamentului de uz veterinar:
    a) se prezintă testele care se realizează pe fiecare lot de produse finite;
    b) se precizează frecvenţa testelor care nu se realizează pe fiecare lot;
    c) se indică valorile limită pentru livrare.
    148. Testele privind caracteristicile generale se referă la verificarea maselor medii şi a deviaţiilor maxime, la teste mecanice, fizice sau chimice, la determinarea caracteristicilor fizice, cum ar fi densitatea, pH-ul, viscozitatea şi solicitantul trebuie să stabilească specificaţiile şi limitele de încredere adecvate.
    149. Se efectuează o cuantificare a substanţei active pe fiecare lot pentru a demonstra că fiecare prezintă:
    a) gradul adecvat de potenţă;
    b) titrul adecvat pentru a asigura eficacitatea şi siguranţa lotului.
    150. În măsura în care sînt disponibile metode de testare, cantitatea şi natura adjuvantului şi a componentelor acestuia se verifică pe medicamentul finit.
    151. Pentru agenţii de conservare este obligatoriu un test al limitei superioare şi al celei inferioare. Un test al limitei superioare este obligatoriu pentru orice alte componente ale excipienţilor susceptibile de a cauza o reacţie adversă.
Secţiunea 2
Testul de siguranţă. Testul de sterilitate
şi puritate.
Umiditatea reziduală
    152. Pe lîngă rezultatele testelor se prezintă informaţii cu privire la testele de siguranţă efectuate asupra loturilor.
    153. Testele de siguranţă sînt studii de supradozare efectuate pe cea mai sensibilă specie ţintă şi cel puţin pe calea recomandată de administrare care prezintă cel mai mare risc.
    154. Se efectuează teste adecvate pentru a se demonstra absenţa contaminării cu agenţi externi sau cu alte substanţe, în conformitate cu natura produsului medicinal veterinar imunologic, metoda şi condiţiile de fabricaţie.
    Pentru fiecare lot de medicament liofilizat se testează umiditatea reziduală.
Secţiunea 3
Inactivarea. Constanţa loturilor. Teste
de stabilitate
    155. Pentru vaccinurile inactivate testul pentru verificarea inactivării se efectuează pe medicament în recipientul final al acestuia, cu excepţia cazului în care un astfel de test a fost efectuat într-una dintre ultimele etape de fabricaţie.
    156. Pentru a asigura o calitate constantă a medicamentului de la un lot la altul şi pentru a demonstra conformitatea acestuia se furnizează un raport complet pentru trei loturi consecutive, prezentînd rezultatele tuturor testelor efectuate pe parcursul fabricaţiei şi asupra produsului finit.
    157. Datele şi documentele care se anexează la cererea de înregistrare a medicamentului de uz veterinar se prezintă conform următoarelor cerinţe:
    a) se descriu  testele efectuate pentru a dovedi termenul de valabilitate propus de solicitant;
    b) concluziile conţin rezultatele analizelor, justificînd termenul de valabilitate propus în toate condiţiile de depozitare propuse;
    c) medicamentele administrate în hrana animalelor conţin informaţii cu privire la termenul de valabilitate a medicamentului;
    d) produsul finit trebuie reconstituit înaintea administrării sau dacă este administrat în apa de băut, sînt necesare detalii cu privire la termenul propus de valabilitate a medicamentului reconstituit;
    e) datele privind stabilitatea obţinute în cazul medicamentelor combinate se pot utiliza drept date preliminare pentru medicamentele derivate care conţin unul sau mai multe componente identice;
    f) termenul de valabilitate propus trebuie justificat;
    g) demonstrarea eficacităţii oricărui sistem de conservare.
    Informaţiile privind eficacitatea conservanţilor în cazul altor medicamente imunologice de uz veterinar similare produse de acelaşi fabricant pot fi suficiente.
Titlul III
Teste de siguranţă
Capitolul I
Cerinţe generale
    158. Testele de siguranţă indică riscurile potenţiale prezentate de medicamentul imunologic de uz veterinar ce pot apărea la animale în condiţiile propuse de utilizare.
    159. În cazul în care medicamentele imunologice de uz veterinar constau din organisme vii, mai ales din cele transmisibile prin animalele vaccinate, se evaluează riscul potenţial pentru animalele nevaccinate din aceeaşi specie sau din oricare altă specie potenţial expusă.
    160. Studiile de siguranţă se realizează pe specia ţintă şi doza care urmează  să fie utilizată este acea cantitate de medicament recomandată pentru utilizare care conţine titrul sau potenţa maximă pentru care este prezentată solicitarea respectivă.
    161. În cazul medicamentelor imunologice de uz veterinar care conţin un organism viu, doza care trebuie utilizată în testele de laborator reprezintă cantitatea de medicament care conţine titrul maxim.
    162. Pentru vaccinurile inactivate doza utilizată este cantitatea recomandată pentru utilizare avînd un conţinut maxim de antigen.
    163. Documentaţia privind siguranţa se utilizează pentru evaluarea riscurilor care ar putea rezulta în urma expunerii fiinţelor umane la medicamentul de uz veterinar, de exemplu în timpul administrării acestuia la animale.
Capitolul II
Testele de laborator
Secţiunea 1
Siguranţa administrării unei singure doze şi siguranţa
unei singure administrări a unei supradoze

    164. Medicamentul imunologic de uz veterinar se administrează în doza recomandată şi pe fiecare cale de administrare recomandată la animalele din fiecare specie şi categorie cărora le este destinat medicamentul, inclusiv la animalele cu vîrsta minimă necesară pentru administrare.
    165. Animalele trebuie ţinute sub observaţie şi examinate pentru a studia semnele de reacţii sistemice şi locale, pînă cînd  reacţiile nu mai sînt previzibile, dar în toate cazurile perioada de observare şi examinare este de cel puţin 14 zile după administrare.
    166. În cazul medicamentelor imunologice de uz veterinar administrate prin injectare, dozele şi calea de administrare se aleg avîndu-se în vedere volumul maxim care poate fi administrat în oricare dintre zonele de injectare.
Secţiunea 2
Siguranţa administrării repetate a unei doze.
Studiul funcţiei reproductive

    167. În cazul medicamentelor imunologice de uz veterinar care trebuie administrate de mai multe ori în cadrul unui regim de vaccinare de bază, este necesară efectuarea unui studiu privind administrarea repetată a unei singure doze pentru a detecta eventualele efecte adverse pe care aceasta le-ar putea avea.
    168. Examinarea funcţiei reproductive se ea în considerare în cazul în care datele sugerează că materia primă din care s-a obţinut produsul poate constitui un factor potenţial de risc.
    169. Se investighează:
    a) reproducţia masculilor, femelelor negestante şi gestante;
    b) doza recomandată;
    c) căile de administrare recomandate;
    d) efectele asupra descendenţilor;
    e) efectele teratogene şi avortive.
Secţiunea 3
Examinarea funcţiilor imunologice.
Cerinţe speciale pentru vaccinurile vii

    170. Dacă medicamentul imunologic de uz veterinar are efecte adverse asupra răspunsului imun al animalului vaccinat sau al descendenţilor acestuia se realizează teste adecvate ale funcţiilor imunologice.
    171. Răspîndirea tulpinii vaccinale de la animalele ţintă vaccinate la cele nevaccinate se investighează utilizînd calea de administrare recomandată ca cea mai probabilă de a conduce la răspîndire.
    172. Pentru prezenţa organismului se testează:
    a) fecalele;
    b) urina;
    c) laptele;
    d) ouăle;
    e) secreţiile orale, nazale;
    f) alte secreţii.    
    173. În cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze  trebuie utilizate la animalele din care se produc alimente, aceste studii trebuie să ţină cont îndeosebi de persistenţa organismului în zona în care s-a efectuat injecţia.
    174. Reversia la virulenţă se investighează  pe un material provenit de la nivelul de pasaj între tulpina de referinţă şi produsul final care este cel mai puţin atenuat.
    175. Se efectuează testele pentru a determina proprietăţile biologice intrinsece ale tulpinii vaccinului (de exemplu, neurotropismul).
Secţiunea 4
Studiul reziduurilor. Interacţiuni
    176. Pentru medicamentele imunologice de uz veterinar nu este necesar să se realizeze studii ale reziduurilor, cu toate acestea, dacă în fabricaţia medicamentelor imunologice de uz veterinar sînt utilizaţi adjuvanţi şi/sau conservanţi, trebuie luată în considerare posibilitatea ca unele reziduuri să rămînă în alimente.
    177. În cazul în care în rezumatul caracteristicilor medicamentului figurează o declaraţie de compatibilitate cu alte medicamente imunologice de uz veterinar, se examinează siguranţa asocierii cu acestea şi se descriu interacţiunile cunoscute cu alte medicamente de uz veterinar.
Capitolul III
Studii efectuate pe teren şi evaluarea riscului
de mediu
    178. Rezultatele studiilor de laborator sînt sprijinite cu date obţinute în urma studiilor efectuate pe teren, fiind utilizate loturi în conformitate cu procesul de fabricaţie descris în cererea privind înregistrarea medicamentului de uz veterinar.
    179. Evaluarea riscului de mediu constă în:
    a) evaluarea potenţialelor efecte vătămătoare pe care utilizarea medicamentului le-ar putea avea asupra mediului;
    b) identificarea eventualelor măsuri de precauţie care ar putea fi necesare pentru a reduce aceste riscuri.
    180. Evaluarea riscului de mediu se desfăşoară în două etape:
    1) În primul rînd expertul evaluează extinderea potenţială a expunerii la  mediu a medicamentului, precum şi nivelul de risc asociat unei asemenea expuneri, luînd în considerare următoarele elemente:
    a) specia ţintă şi  modul de utilizare propus;
    b) metoda de administrare, în special măsura în care medicamentul va pătrunde probabil direct în sistemele de mediu;
    c) posibila excreţie a medicamentului, a substanţelor active ale acestuia sau a metaboliţilor relevanţi în mediu, de către animalele tratate, persistenţa acestora în excremente;
    d) eliminarea medicamentelor de uz veterinar neutilizate sau a altor deşeuri ale medicamentului.
    2) Ulterior expertul trebuie să facă o investigaţie a efectelor medicamentului asupra ecosistemelor specifice, ţinînd cont de gradul de expunere a medicamentului la mediu şi de informaţiile disponibile referitoare la proprietăţile fizico/chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale substanţei care a fost obţinut pe parcursul efectuării celorlalte teste şi experimente solicitate în  prezentul Regulament.
Capitolul IV
Testele de eficacitate
    181. Studiile descrise în prezentul titlu constau în demonstrarea şi confirmarea eficacităţii medicamentului imunologic de uz veterinar.
    182. Toate revendicările prezentate de solicitant cu privire la proprietăţile, efectele şi utilizarea medicamentului trebuie susţinute pe deplin de rezultatele studiilor specifice cuprinse în cererea de înregistrare a medicamentului de uz veterinar.
    183. Toate studiile de eficacitate se realizează în conformitate cu un raport de  testare detaliat, care se înregistrează în scris înaintea începerii studiului.
    184. Bunăstarea animalelor supuse testării fac obiectul unei suprave­gheri veterinare şi este luată pe deplin în considerare la elaborarea tuturor protocoalelor de studiu, pe întreg parcursul desfăşurării acestora.
    185. Studiile efectuate pe teren se desfăşoară în conformitate cu principiile stabilite ale bunelor practici clinice, cu excepţia cazului în care sînt furnizate justificări de a proceda într-un alt mod.
    186. Înainte de începerea oricărui studiu efectuat pe teren se obţine consimţămîntul proprietarului animalelor care urmează să fie utilizate pentru studii.
    187. Proprietarul animalelor este informat în scris cu privire la consecinţele participării la testare pentru eliminarea ulterioară a animalelor tratate sau recoltarea de produse alimentare de la animalele tratate.
    188. Copia acestei notificări, contrasemnată şi datată de proprietarul animalelor, se include în documentaţia testării.
    189. Alegerea antigenelor sau a tulpinilor de vaccin trebuie justificată în baza datelor epizootologice.
    190. Studiile de eficacitate efectuate în laborator sînt controlate, incluzînd-se animale de control netratate, cu excepţia cazului în care se demonstrează că acest lucru nu se justifică din motive de bunăstare a animalelor şi că eficacitatea se poate dovedi prin alte metode.
    191. Expertul demonstrează validitatea tuturor tehnicilor utilizate şi descrie studiile în detaliu, astfel încît să poată fi reproduse în studiile controlate, realizate la cererea autorităţilor competente.
    192. Eficacitatea unui medicament imunologic de uz veterinar se demonstrează pentru fiecare categorie din speciile de animale ţintă cărora le este recomandat vaccinul, pe fiecare dintre căile de administrare recomandate şi utilizîndu-se programul propus de administrare.
    193. Dacă un medicament face parte dintr-un regim de vaccinare recomandat de solicitant, se demonstrează efectul activator sau amplificator al medicamentului imunologic de uz veterinar sau contribuţia acestuia la efica­citatea regimului în ansamblul său.
    194. Doza care urmează să fie utilizată reprezintă acea cantitate de medicament,  ce urmează a fi recomandată pentru utilizare şi care conţine titrul sau potenţa minimă pentru care este prezentată solicitarea.
    195. În cazul în care în rezumatul caracteristicilor medicamentului figurează o declaraţie de compatibilitate cu alte medicamente imunologice, se examinează eficacitatea asocierii cu acestea.
    196. Solicitantul pentru medicamentele imunologice de uz veterinar, pentru diagnostic administrate animalelor indică modul în care trebuie interpretate reacţiile la medicament.
    197. Pentru vaccinurile destinate diferenţierii între animalele vaccinate şi cele infectate (vaccinuri marker), în cazul în care afirmaţia de eficacitate se bazează pe teste de diagnostic in vitro, se furnizează suficiente date privind testele de diagnostic pentru a permite evaluarea adecvată a afirmaţiilor privind proprietăţile markerului.
    198. Se efectuează demonstrarea eficacităţii în condiţii de laborator bine controlate, prin infecţii de control după administrarea medica­mentului imunologic de uz veterinar la animalul ţintă.
    199. În cazul vaccinurilor vii se utilizează loturile care conţin titrul sau potenţa minimă.
    200. Trebuie specificat şi documentat mecanismul imun (mediat celular/umoral, clase locale/generale de imunoglobulină) care este iniţiat după administrarea medicamentului imunologic de uz veterinar la animalele ţintă, pe calea recomandată de administrare.
    201. Rezultatele studiilor de laborator sînt sprijinite cu date obţinute în urma studiilor efectuate pe teren, fiind utilizate loturi reprezentative pentru procesul de fabricaţie descris în cererea de înregistrare a medicamentului de uz veterinar.
    202. Dacă studiile de laborator nu pot dovedi eficacitatea, poate fi acceptată realizarea exclusiv a studiilor efectuate pe teren.
Titlul  IV
Date şi documente
Capitolul I
Studii de laborator. Studii efectuate pe teren
    203. Dosarul studiilor de siguranţă şi eficacitate include testele care au fost efectuate.
    204. Pentru toate studiile se prezintă următoarele:
    a) rezumatul;
    b) numele organului competent care a efectuat studiile;
    c) raportul detaliat;
    d) observaţiile generale şi individuale şi rezultatele obţinute (cu valori medii şi abateri standard), indiferent dacă acestea sînt favorabile sau nefavorabile;
    e) natura, frecvenţa şi durata reacţiilor adverse observate;
    f) numărul animalelor retrase prematur din studii şi motivele acestei retrageri;
    g) analiza statistică a rezultatelor;
    h) apariţia şi evoluţia eventualelor boli intercurente;
    i) detaliile privind medicamentele de uz veterinar (altele decît cele care fac obiectul studiului) a căror administrare a fost necesară pe parcursul studiului;
    î) analiza obiectivă a rezultatelor obţinute.
    205. Informaţiile privind studiile efectuate pe teren trebuie să includă următoarele date:
    a) rezumatul;
    b) numele, adresa, funcţia şi calificările expertului responsabil;
    c) locul şi data administrării, codul de identificare care poate fi asociat numelui şi adresei proprietarului animalului;
    d) detaliile privind raportul de studiu;
    e) identificarea animalelor tratate în funcţie de specie, rasă, soi, vîrstă, greutate, sex şi stare fiziologică;
    f)  descrierea metodei de creştere şi hrănire;
    g) toate informaţiile referitoare la observaţii, performanţe şi rezultate (cu valori medii şi abateri standard);
    h) observaţiile şi rezultatele studiilor;
    i) efectul asupra randamentului animalelor;
    î) numărul animalelor retrase prematur din studii şi motivele acestei retrageri;
    j) natura, frecvenţa şi durata reacţiilor adverse observate;
    k) apariţia şi evoluţia eventualelor boli intercurente;
    l) detaliile privind medicamentele de uz veterinar (altele decît medica­mentul care face obiectul studiului) care au fost administrate fie înaintea sau în cursul efectuării testului privind medicamentul, fie pe parcursul perioadei de observare;
    m) analiza obiectivă a rezultatelor obţinute, care să permită formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea medicamentului.
Partea a patra
Cerinţe privind anumite cereri de eliberare
a certificatului de înregistrare
Titlul I
Medicamente generice de uz veterinar. Medicamente
biologice de uz veterinar similare

Capitolul I
Cerinţe generale
    206. Cererile transmise împreună conţin o evaluare a riscului de mediu şi date care demonstrează că medicamentul are acelaşi conţinut calitativ şi cantitativ de substanţe active şi aceeaşi formă farmaceutică precum medicamentul de referinţă, precum şi date care să demonstreze bioechivalenţa acestuia cu medicamentul de referinţă.
    207. Pentru medicamentele generice de uz veterinar, rezumatul detaliat şi rezumatul aspectelor critice privind siguranţa şi eficacitatea se axează pe urmă­toarele elemente:
    a) motivele pentru care se invocă similaritatea esenţială;
    b) sumarul impurităţilor prezente în loturile de substanţă activă, precum şi al impurităţilor din medicamentul finit (şi, după caz, al produselor de descompunere rezultate în timpul depozitării) propus spre utilizare în medicamentul care urmează să fie înregistrat, alături de o evaluare a acestor impurităţi;
    c) evaluarea studiilor de bioechivalenţă sau justificarea motivului pentru care nu au fost efectuate studii, împreună cu trimiteri la orientările stabilite;
    d) după caz, solicitantul furnizează date suplimentare care să demonstreze echivalenţa proprietăţilor de securitate şi eficacitate ale diferitelor săruri, esteri sau derivaţi ale unei substanţe active înregistrate. Datele respective includ dovezi conform cărora nu există schimbări ale proprietăţilor farmacocinetice sau farmacodinamice cu aceeaşi fracţiune terapeutică şi/sau modificări ale toxi­cităţii, care ar putea influenţa profilul de siguranţă/eficacitate.
    208. Pentru medicamentele generice de uz veterinar destinate administrării intramusculare, subcutanate sau transdermale, se furnizează următoarele date suplimentare:
    a) dovezi prin care să se demonstreze o reducere echivalentă sau diferită a reziduurilor la locul de administrare, care poate fi sprijinită cu studii adecvate privind reducerea reziduurilor;
    b) dovezi prin care să se demonstreze toleranţa animalelor ţintă la locul de administrare, care poate fi sprijinită cu studii adecvate privind toleranţa animalelor ţintă.
    209. Pentru medicamentele de uz veterinar a căror substanţă activă sînt de „uz veterinar bine stabilit”, cu o eficacitate cunoscută şi un grad acceptabil de siguranţă, solicitantul prezintă rezumatul dosarului şi informaţiile farmaceutice.
    210. Pentru a demonstra uzul veterinar bine stabilit, se aplică:
    1) factorii care sînt luaţi în considerare pentru a stabili uzul veterinar bine stabilit al constituenţilor medicamentelor de uz veterinar sînt următorii:
    a) perioada pe parcursul căreia s-a utilizat o substanţă activă;
    b) aspectele cantitative ale utilizării substanţei active;
    c) gradul de interes ştiinţific faţă de utilizarea substanţei active (reflectat în literatura ştiinţifică de specialitate publicată);
    d) coerenţa evaluărilor ştiinţifice.
    2) perioadele diferite pentru stabilirea „uzului bine stabilit” al diferitor substanţe.
    211. Documentaţia furnizată de solicitant acoperă toate aspectele privind evaluarea de siguranţă şi/sau eficacitate a medicamentului pentru indicaţia propusă la specia (speciile) ţintă, utilizînd calea de administrare şi regimul de dozaj propuse.
    212. Rezumatul detaliat şi cel privind aspectele critice trebuie să stabilească dacă medicamentul studiat poate fi considerat drept similar cu medicamentul pentru care s-a solicitat certificatul de înregistrare.
Capitolul II
Medicamente de uz veterinar în combinaţie
    213. Pentru cererile de înregistrare a medicamentelor de uz veterinar în combinaţie, se depune un dosar care să conţină prevederile părţii a doua, titlurile I, II, III şi IV din prezentul Regulament.
    214.  Pentru medicamentele de uz veterinar în combinaţie cererile înaintate conţin datele menţionate în titlu I, partea a doua din prezentul Regulament, cu condiţia ca  titularul certificatului de înregistrare pentru medicamentul original de uz veterinar să-i permită solicitantului înregistrării acordul său pentru a face trimitere la conţinutul titlurilor II, III şi IV din prezentul Regulament ale dosarului medicamentului respectiv.
    În acest caz, nu este nevoie să se transmită rezumatul detaliat privind calitatea, siguranţa, eficacitatea şi rezumatul aspectelor critice.
Partea a cincea
Cerinţe privind cererile de eliberare a certificatului
de înregistrare a anumitor medicamente
de uz veterinar

Titlul I
Medicamentele imunologice de uz veterinar
Capitolul I
Dosarul standard al antigenului vaccinal
şi dosarul pentru tulpini multiple
    215. Pentru anumite medicamente imunologice de uz veterinar se foloseşte dosarul standard al antigenului vaccinal.
    Dosarul standard pentru antigenul vaccinal cuprinde toate informaţiile calitative relevante cu privire la fiecare dintre substanţele active care fac parte din medi­camentul de uz veterinar respectiv.
    216. Pentru anumite medicamente imunologice de uz veterinar (pentru febra aftoasă, gripa aviară şi febra catarală ovină), se introduce conceptul de dosar pentru tulpini multiple.
    Un dosar pentru tulpini multiple conţine datele relevante pentru o singură evaluare ştiinţifică amănunţită a diferitelor opţiuni de tulpini/ combinaţii de tulpini care să permită înregistrarea vaccinurilor împotriva viru­surilor cu variabilitate antigenică.
Capitolul II
Medicamentele homeopatice de uz veterinar
    217. Denumirea în limba latină a tulpinii homeopatice descrise în dosarul documentaţiei administrative normative tehnice va fi în conformitate cu denumirea în limba latină prevăzută în farmacopeea internaţională sau, în absenţa acesteia, cu denumirea în limba latină prevăzută într-o farmacopee oficială a unei ţări terţe.
    218. Informaţiile şi documentele referitoare la materialele de bază, inclusiv materiile prime şi produsele intermediare pînă la diluţia finală destinată încorporării în medicamentul homeopatic finit de uz veterinar, care însoţesc cererea, se completează cu date suplimentare referitoare la tulpina homeopatică.
    219. Testele de control se aplică medicamentelor homeopatice de uz veterinar finite.
    220. În cazul în care se poate justifica faptul că nu este posibil să se realizeze identificarea şi/sau analiza tuturor constituenţilor relevanţi din punct de vedere toxicologic, de exemplu din cauza diluării acestora în medicamentul finit, calitatea se demonstrează prin validarea completă a procesului de fabricaţie şi diluare.
    221. Datele referitoare la stabilitate de la tulpinile homeopatice sînt transferabile diluţiilor/concentraţiilor obţinute din acestea.
    222. În cazul în care nu este posibilă identificarea sau analiza substanţei active din cauza gradului de diluţie, pot fi acceptate datele referitoare la stabilitate ale formei farmaceutice.