Внутренний номер: 345886
Varianta în limba de stat
Республика Молдова
от 23.07.2012
об авторизации лекарственных средств для человека
и утверждении пострегистрационных изменений
и утверждении пострегистрационных изменений
ИЗМЕНЕН
ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829
ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271
ПМЗ58 от 29.01.15, МО39-45/20.01.15 ст.287
Примечание:
По всему тексту приложений слово „пользователь” заменяется словом „потребитель” в соответствующем падеже согласно ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829
По всему тексту приложений 1 и 3 к приказу синтагмы «или части 1-2 досье в формате не-ОТД/CTD», «или части 3-4 не-ОТД/CTD», «и частей 1-4 формата не-ОТД/не-CTD», «и части 1-4 формата не-ОТД/не-CTD», «или 2-3 формата не-ОТД/CTD», «или части 1-2 не-ОТД/CTD», в соответствующем падеже, исключаются согласно ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271
В приказе и приложениях слова «инструкция по медицинскому применению лекарственного средства» или «инструкция по медицинскому применению» исключить;
В приказе и его приложениях слова «Агентство по лекарствам» заменить словами «Агентство по лекарствам и медицинским изделиям» в соответствующем падеже; согласно ПМЗ58 от 29.01.15, МО39-45/20.01.15 ст.287
В соответствии с положениями Закона № 1456-XII от 25.05.1993 о фармацевтической деятельности, с последующими изменениями и дополнениями, Закона о лекарствах № 1409-XIII от 17.12.1997 г., с последующими изменениями и дополнениями, статьи 13 Закона № 317-XV от 18.07.2003 г. о нормативных актах Правительства и других органов центрального и местного публичного управления, а также исходя из необходимости оптимизации и совершенствования нормативно-правовой базы для авторизации лекарственных средств для человека в соответствии с европейскими требованиями, в целях обеспечения эффективности, безопасности и качества лекарственных средств, в целях координирования процесса формирования лекарственного ассортимента, разрешенного для применения в медицинской практике, ПРИКАЗЫВАЮ:
1. Утвердить:
1) Положение об авторизации лекарственных средств (приложение № 1).
2) Положение о порядке утверждения пострегистрационных изменений (приложение № 2).
3) Аналитические, фармакотоксикологические и клинические нормы и протоколы тестирования лекарственных средств (приложение № 3).
4) Типовой - образец Регистрационного свидетельства лекарственных средств (приложение № 4).
2. Генеральному директору агентства по лекарствам и медицинским изделиям:
1) обеспечить деятельность подразделений, участвующих в процессе авторизации лекарственных средств для человека и утверждении пострегистрационных изменений, в соответствии с положениями и нормами, приложенными к настоящему приказу;
2) осуществить координирование деятельности Комиссии по лекарствам в целях обеспечения эффективности, безопасности и качества лекарственных средств, разрешенных к размещению на фармацевтическом рынке.
3) обеспечить консультативно-методическую помощь заявителям;
4) привести в соответствие с настоящим приказом свои ведомственные нормативные акты.
[Пкт.2 изменен ПМЗ58 от 29.01.15, МО39-45/20.01.15 ст.287]
3. Приказ вступает в силу со дня опубликования в Официальном мониторе Республики Молдова.
4. Отменить:
1) Приказ Министерства здравоохранения № 344 от 18.11.2004 г. «О регламентировании регистрации/перерегистрации лекарственных средств и внесения изменений в регистрационные документы в период действия регистрационного свидетельства».
5. Контроль исполнения данного Приказа возложить на заместителя министра г-на Октавиана ГРАМА.
МИНИСТР ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Андрей УСАТЫЙ
№ 739. Кишинэу, 23 июля 2012 г.
2. Лекарственные средства для человека могут быть размещены на рынке Республики Молдова только после выдачи Агентством по лекарствам и медицинским изделиям регистрационного свидетельства лекарственного средства (РСЛС).
3. Настоящее Положение является обязательным к выполнению заявителями авторизации лекарственных средств в Республике Молдова.
4. Настоящее Положение распространяется на лекарственные средства для человека, предназначенные для размещения на рынке Республики Молдова, промышленного производства или изготовленные другим методом, при использовании промышленного процесса.
[Пкт.4 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
5. Настоящее Положение не применяется к:
1) лекарствам, изготовленным в аптечных условиях «ex tempore», а также в виде внутриаптечной заготовки;
2) лекарствам, предназначенным для исследований и для клинических испытаний;
3) радионуклидам, используемым в форме закрытых источников;
4) цельной крови, плазме или клеткам крови человека, за исключением плазмы, изготовленной промышленным способом;
5) радиофармацевтическим препаратам, приготовленным в момент использования лицом или учреждением авторизированного согласно требованиям национального законодательства использовать эти лекарства согласно инструкциям изготовителя, в аккредитованном медицинском центре, используя только утвержденные генераторы радионуклидов, наборы или предшественники радионуклидов;
6) активными веществами и ингредиентами, используемыми в качестве сырья, за исключением произведенных в Республике Молдова.
[Пкт.5 подпкт.6) в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
6. Регистрационное свидетельство лекарственного средства выдается для лекарств, отвечающих требованиям качества, эффективности и безопасности, предусмотренными нормативными актами Министерства здравоохранения.
7. Регистрационное свидетельство лекарственного средства не может быть выдано более чем одному владельцу.
8. Запрещается авторизация лекарственных средств с одинаковыми названиями, но с разным составом активных веществ.
первичная упаковка – контейнер или любой другой тип упаковки, которая непосредственно контактирует с лекарственным препаратом;
вторичная упаковка – упаковка, в которую вложена первичная упаковка;
авторизация лекарственных средств – процесс экспертизы, утверждения и регистрации лекарственных средств;
биодоступность – скорость и степень, с которой действующее вещество или его активный компонент всасывается из лекарственной формы и становится доступным в месте действия;
биоэквивалентность – два лекарственных средства биоэквивалентны, если они являются фармацевтически эквивалентными, или фармацевтически альтернативными и если их биодоступность после введения в одной и той же молярной дозе аналогичны в такой степени, что эффекты этих лекарственных средств относительно эффективности и безопасности будут по сути одинаковыми;
валидированное заявление – заявление, для которого была подтверждена полная комплектация досье, т.е. наличие всех документов и необходимых данных для осуществления экспертизы;
[Пкт.9 понятие введено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
регистрационное свидетельство лекарственного средства – официальный документ, который подтверждает авторизацию лекарственного средства Агентством по лекарствам и медицинским изделиям после его утверждения;
сертификат GMP – сертификат, подтверждающий соответствие производителя требованиям Надлежащей производственной практики, выданный в результате инспектирования уполномоченным органом, в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, с руководством PIC/S о Требованиях надлежащей практики производства лекарственных средств или с Руководством Европейского Союза о Правилах надлежащей практики производства лекарственных средств (выпущенным на основе интерпретации Директивы 2003/94/CE от 8 октября 2003, устанавливающей принципы и ориентиры правил надлежащей практики производства лекарственных средств для человека и экспериментальных лекарств для человека);
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
Комиссия лекарств Агентства по лекарствам и медицинским изделиям – консультативный орган, не являющийся юридическим лицом, созданный Приказом Министерства здравоохранения, ответственный за процесс экспертизы, утверждения и регистрации лекарственных средств;
[Пкт.9 понятие изменено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
концентрация лекарственного средства – содержание активных веществ, выраженное в количестве на дозируемую единицу, на единицу объема или массы, в зависимости от лекарственной формы;
название лекарственного средства – название, данное лекарственному средству, которое может быть вымышленным, не приводящее к путанице с международным непатентованным наименованием или с общепринятым, или научным названием, наряду с торговой маркой или названием владельца;
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
международное непатентованное наименование (МНН) – международное непатентованное название, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения, или в случае, когда данное наименование не существует, общеупотребительное наименование;
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
владелец регистрационного свидетельства лекарственного средства (в дальнейшем - владелец) – изобретатель, производитель или любое другое юридическое лицо, уполномоченное ими, ответственное за эффективность, качество и безопасность лекарственного средства ;
аналитико-нормативная документация (АНД) – включает фармакопеи, признанные Министерством здравоохранения, Фармакопейную статью предприятия (ФС) или Спецификацию нормирования качества (СНК);
эффективность лекарственного средства – сумма положительных эффектов, которая характеризует степень полезного действия лекарственного средства на больной организм и на продолжительность жизни;
этикетирование/маркировка – информация, представленная на первичной или на вторичной упаковке;
[Пкт.9 понятие введено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
EudraGMDP – публичная база данных, управляемая Европейским агентством по лекарствам для Европейского Союза, в которую включены сертификаты надлежащей производственной практики и надлежащей дистрибьюторской практики, выданные государствами-участниками;
[Пкт.9 понятие введено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
экспертиза – процесс комплексного исследования лекарственного средства и прилагаемой документации в целях рассмотрения полноты, подлинности и достоверности данных и документов, включенных в досье для регистрации, а также определения качества лекарственного средства, регистрируемого в Республике Молдова, проводимый группой специалистов (фармацевты, фармакологи, клиницисты), в результате которого принимается решение о соответствии или несоответствии лекарственного средства документации и подлинности включенных в нее данных;
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.9 понятие "первичная экспертиза" исключено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.9 понятие "специализированная экспертиза" исключено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
производство лекарственных средств – фармацевтическая деятельность, связанная с серийным выпуском лекарственных средств, которая включает все или хотя бы одну из стадий технологического процесса, в том числе процессы фасовки, упаковки и маркировки, контроль качества в процессе производства и контроль качества конечного продукта;
регистрация – разработка и издание Приказа Министерства здравоохранения, создание и выдача регистрационного свидетельства лекарственного средства и его включение в Государственный регистр лекарств, в результате чего разрешается размещение продукта на рынок и его использование в медицинской практике;
материалы для авторизации (досье для авторизации) – информация, документы, образцы конечного продукта и референтные вещества, представленные в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям с целью выдачи регистрационного свидетельства лекарственного средства в Республике Молдова;
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
лекарственное сырье (вещество) – любое вещество, независимо от его происхождения, которое может быть:
а) человеческого (например, кровь и препараты крови);
b) животного (например, микроорганизмы, интактные животные, части органов, продукты секреции, токсины, экстракты, продукты крови и др.);
c) растительного (например, микроорганизмы, растения, части растений, продукты, выделяемые растениями, экстракты и др.);
d) химического (например, химические элементы, природные химические вещества и химические продукты, полученные путем химических превращений или в результате синтеза) и которые используются для изготовления/приготовления лекарственных препаратов;
лекарственное средство – любое вещество или комбинация веществ, обладающих свойствами, необходимыми для лечения или профилактики болезней человека, или любое вещество или комбинация веществ, которые можно назначить человеку для установления медицинского диагноза или использовать для восстановления, корректировки или изменения физиологических функций у человека;
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
зарегистрированное лекарственное средство – лекарство, включенное в Государственный регистр лекарств, с действующим сроком регистрации;
биологическое лекарственное средство – лекарство, активное вещество которого произведено из живого организма или является его производным;
биоаналогическое лекарственное средство (биосимиляр) – воспроизведенное биологическое лекарственное средство, аналогичное авторизированному биологическому лекарственному средству («референтное биологическое лекарственное средство»);
биотехнологическое лекарственное средство – лекарство, полученное с помощью методов генной инженерии, технологии гибридизации, тканевой или клеточной инженерии, инженерной энзимологии, инженерной иммунологии и других современных технологий;
лекарственное средство с хорошо изученным медицинским применением – лекарство, которое содержит одно или более активных веществ, с хорошо изученным медицинским применением, с признанной эффективностью и приемлемой безопасностью, доказанными научной литературой, зарегистрированное и присутствующее на фармацевтическом рынке Европейского Союза (ЕС) или отечественном не менее 10 лет;
лекарственное средство растительного происхождения – любое лекарство с содержанием активных веществ, одно или более из которых являются растительного происхождения;
референтный препарат – лекарственное средство, зарегистрированное в соответствии с настоящим Положением, которое является лекарственным средством сравнения для лекарственного средства дженерика. Референтным препаратом может быть лекарственное средство с хорошо изученным медицинским применением, лекарственное средство с фиксированной комбинацией двух или более активных веществ или лекарственное средство, зарегистрированное на основании заявления на базе информированного согласия, при условии, что эти лекарственные средства были зарегистрированы на основании собственной документации, полной документации - оригинальный препарат;
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
лекарственные средства, получаемые из крови или плазмы крови человека - лекарственные средства на основе компонентов крови, изготовленные промышленным путем на государственных и частных предприятиях; такие препараты включают, в частности, альбумин, факторы свертывания крови и иммуноглобулины человеческого происхождения.
лекарственный препарат из лекарственных растений для традиционного использования – любое лекарство из растений, для которого может примениться упрощенная процедура авторизации, при обязательном соблюдении следующих условий:
a) лекарство, которое в соответствии со своим составом предназначено для медицинских целей без назначения врача, отпускается без рецепта и не требует наблюдения за процессом лечения;
b) лекарство применяется в определенной концентрации и дозе;
c) лекарство предназначено для внутреннего, местного или ингаляционного применения;
d) доказано документально, что лекарство используется в мировой медицинской практике – минимум 30 лет, включая минимум 15 лет на территории Европейского Союза, а в Республике Молдова – не менее 10 лет;
[Пкт.9 лит.d) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
e) наличие достаточного количества данных относительно традиционного использования лекарственного средства (доказанная безопасность использования в обычных условиях и эффективность);
генерическое лекарственное средство – лекарство, удовлетворяющее критерии того же количественного и качественного состава действующих веществ, одной и той же лекарственной формы, что и референтный препарат, биоэквивалентность которого относительно референтному лекарству была доказана в соответствующих исследованиях биодоступности;
гомеопатическое лекарственное средство – любое лекарство, полученное из продуктов, векомпозиций, названных гомеопатическим сырьем, в соответствии с процедурой гомеопатического изготовления, описанной в Европейской Фармакопее или при ее отществ или сутствии в фармакопее, используемой на данный момент, в официальном виде, государствами-членами Европейского Союза, а также другими фармакопеями, признанными в Республике Молдова. Одно гомеопатическое лекарственное средство может содержать несколько активных веществ;
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
иммунологическое лекарственное средство – любое лекарство, которое содержит вакцины, токсины, сыворотки или аллергенные продукты, такие как:
а) вакцины, токсины или сыворотки, в особенности:
- агенты, используемые для создания активного иммунитета, такие как противохолерная вакцина, БЦЖ, полиомиелитная вакцина, вакцина оспы;
- агенты, используемые для диагностики иммунологического статуса, включая в первую очередь туберкулин и туберкулин ППД, токсины, используемые для реакции замедленной гиперчувствительности Шика и Дика, дифтерии и скарлатины, бруцеллин;
- агенты, используемые для создания пассивного иммунитета, такие как дифтерийный антитоксин, антиоспенный глобулин, антилимфоцитарный глобулин;
[Пкт.9 лит.а) в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
b) аллергенные препараты - продукты, предназначенные для обнаружения или индукции специфического и приобретенного изменения иммунного ответа к какому-нибудь аллергену;
инновационное (оригинальное) лекарственное средство – лекарство, впервые зарегистрированное на основании собственных доклинических и клинических исследований;
орфанный препарат (препарат-сирота) – лекарство, используемое для диагностики, профилактики и лечения редкого заболевания: не чаще 5 случаев на 10000 населения, на момент подачи заявления для авторизации, и для которого применяется отдельная процедура авторизации;
Государственный регистр лекарств – регистр лекарств, разрешенных соответствующим образом к производству, импорту и применению в медицинской практике, который ведется Агентством по лекарствам и медицинским изделиям;
утверждение – процедура официального признания, включающая в себя составление отчета экспертов и официальное подтверждение результатов экспертизы лекарства, методом комиссионной экспертной оценки результатов , вследствие чего допускается или отклоняется его регистрация;
PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) – схема взаимодействия в области фармацевтических инспекций, установленная между компетентными национальными органами с целью содействия сотрудничеству и обмену информацией относительно правил надлежащей практики производства лекарственных средств;
[Пкт.9 понятие введено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
процедура валидации заявления – процедура рассмотрения поданных материалов с целью подтверждения наличия документов и данных, необходимых для выполнения экспертизы досье лекарственного средства, предложенного для регистрации;
[Пкт.9 понятие введено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
производитель лекарственных средств – юридическое лицо, осуществляющее хотя бы один из этапов производства лекарственного средства, включая упаковку;
фитотерапевтический препарат – растительный препарат или препарат, содержащий растительные экстракты, используемые с целью профилактики или лечения;
продукт „in bulk” – любое лекарственное средство, прошедшее все стадии технологического процесса, за исключением стадии фасовки и/или конечной упаковки и маркирования;
радиофармацевтический препарат - любое лекарственное средство, которое в готовом для применения состоянии содержит один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов), введенных в него с медицинской целью;
листок-вкладыш: информация для пациента – документ, сопровождающий лекарственное средство, содержащий информацию для потребителя;
[Пкт.9 понятие изменено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
периодически обновляемые отчеты безопасности (ПОБ) – обновляемые отчеты, представленные после авторизации лекарства, содержащие информацию о безопасности зарегистрированного лекарственного средства в Республике Молдова или в любой другой стране. ПОБ представляются с периодичностью, установленной Агентством по лекарствам и медицинским изделиям;
соотношение риск-польза – оценка положительных терапевтических эффектов лекарственного средства по сравнению с возможными рисками для здоровья пациента или для общественного здоровья, связанными с его качеством, безопасностью и эффективностью
побочная реакция – любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция при применении лекарственного средства в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики или с целью реабилитации или исправления некоторых физиологических функций организма;
серьезная побочная реакция – побочная реакция, может привести к смерти; к состоянию, представляющему угрозу для жизни; состоянию, требующему срочной госпитализации или ее продления; инвалидности или значительной и стойкой нетрудоспособности; развитию врожденных аномалий/ мальформации;
[Пкт.9 понятие изменено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
непредвиденная побочная реакция – побочная реакция, характер, тяжесть или исход которой не соответствуют данным в краткой характеристике лекарственного средства;
краткая характеристика лекарственного средства – документ в форме аналитического синтеза, содержащий результаты доклинических, фармацевтических и клинических исследований, полную информацию, характеризующую лекарственное средство, являющийся обязательным компонентом досье для авторизации;
риски, связанные с применением лекарственного средства:
а) любой риск для здоровья пациента или для общественного здоровья, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью медикамента;
b) любой риск нежелательных эффектов на окружающую среду;
безопасность лекарственного средства – характеристика лекарственного средства, основанная на сравнении соотношения ожидаемой пользы и потенциального вреда (риска) для пациента при приеме данного лекарственного средства;
заявитель – лицо, назначенное и уполномоченное владельцем в качестве его представителя в ходе проведения процедуры авторизации лекарственных средств в Республике Молдова;
клиническое исследование – любое исследование, проводимое на человеке, с целью открытия или подтверждения клинических, фармакологических эффектов и/или других фармакодинамических эффектов одного или нескольких лекарственных средств для клинического исследования и/или с целью идентификации любых побочных реакций одного или нескольких лекарственных средств для клинического исследования и/или для изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения одного или нескольких лекарственных средств для клинического изучения, с целью оценки их безопасности и/или эффективности, проведенные в одном или в нескольких центрах, в одной или в нескольких странах;
исследование безопасности после авторизации - фармако-эпидемиологическое исследование или клинические испытания, которые проводятся в соответствии с условиями выдачи регистрационного свидетельства лекарственного средства в целях идентификации или количественной оценки риска относительно безопасности зарегистрированного лекарственного средства;
лекарственное (активное) вещество – биологически активное вещество, природного происхождения, синтезированное или полученное с помощью биотехнологий, используемое для производства или изготовления лекарственных средств;
растительное сырье – растения, части растений, водоросли, грибы, лишайники, свежие или высушенные, цельные или измельченные, в необработанной форме, а также определенные не обработанные специфическим образом экссудаты, считаются растительным сырьем; растительное сырье определяется по части используемых растений и по ботаническим названиям в биноминальной системе (род, вид, разновидность и автор);
доклинические исследования - химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие экспериментальные научные исследования или серия исследований по изучению испытываемого вещества, или физического действия, методов и технологий профилактики, диагностики и лечения заболеваний в целях выявления специфического действия и/или безопасности для здоровья человека.
11. К заявлению для авторизации прилагается:
1) досье для авторизации, в соответствии с указанными требованиями, в приложении № 2 к настоящему Положению, на бумажном (только Модуль 1) и на электронном носителе (в одном экземпляре);
[Пкт.11 подпкт.1) изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
2) образцы препарата, в достаточном количестве для проведения полного лабораторного анализа, в соответствии с параметрами качества, предусмотренными в спецификации конечного продукта, согласно методам, представленным в аналитико-нормативной документации (АНД);
3) стандартные вещества, примеси и продукты распада, согласно АНД.
12. В зависимости от содержания представленной документации для авторизации, прилагаемой к заявлению, существуют следующие типы заявок:
1) заявление для авторизации, основанное на собственной полной документации, с наличием административных данных и информацией относительно качества, безопасности и эффективности лекарственного средства, представленного к авторизации («независимое» заявление = «самостоятельное» заявление);
2) заявление для авторизации, для которого не требуются собственные токсикологические, фармакологические и клинические исследования. Заявителю не требуется представить результаты собственных токсикологических и фармакологических или клинических исследований, если он может доказать что:
а) лекарственное средство является генерическим аналогом референтного лекарственного средства (заявление для генерических лекарственных средств);
b) лекарственное средство содержит одно или более активных веществ с хорошо изученным медицинским применением («библиографическое» заявление для лекарственных средств с хорошо известным применением);
c) владелец регистрационного свидетельства референтного лекарственного средства разрешает производителю использование фармацевтической, доклинической и клинической документации из досье лекарственного препарата для рассмотрения последующих заявлений («заявление на основании информированного согласия»);
3) заявление для авторизации, для которого необходимо предоставлять результаты доклинических и клинических исследований, в соответствии со статусом лекарственного средства:
а) лекарственное средство, которое не соответствует определению генерического лекарственного средства («гибридное» (смешанное) заявление);
b) биосимиляр, аналогичный референтному биологическому препарату, который не соответствует определению генерического средства (заявление для биосимиляра;
c) лекарственное средство, содержащее активные вещества, входящие в состав авторизированных препаратов, но которые в предложенной комбинации не использовались в терапевтических целях (заявление для определенной комбинации);
d) лекарственное средство из лекарственных растений для традиционного использования (заявление для препаратов из лекарственных растений для традиционного использования );
e) гомеопатическое лекарственное средство (заявление для гомеопатических лекарственных средств).
13. Для авторизации одного и того же лекарственного средства в разных лекарственных формах заявитель подает заявление для авторизации и представляет досье для каждой лекарственной формы в отдельности.
14 Для лекарственного средства в одной и той же лекарственной форме, с разными концентрациями, подается одно общее досье, но отдельные заявления для авторизации.
15. Лекарственные средства, представленные для авторизации в Республике Молдова, должны быть зарегистрированы в стране, где они производятся, или в стране владельца регистрационного свидетельства лекарственного средства.
При отсутствии данной регистрации лекарственные средства должны удовлетворять одному из следующих условий:
1) должны быть зарегистрированны Европейским агентством по лекарствам (European Medicines Agency, далее - EMA);
2) должны быть зарегистрированы как минимум в одной стране Европейского экономического пространства или Швейцарии, США, Канаде, Японии, Австралии;
3) должны быть преквалифицированы ВОЗ при условии, что на этапе подачи досье:
a) в Государственном реестре нет ни одного лекарственного средства с таким же активным веществом или зарегистрировано только одно лекарственное средство;
b) на этапе подачи досье в Государственном реестре зарегистрировано большее количество лекарственных средств с таким же активным веществом, но в этот момент в Республике Молдова существует исключительная ситуация (катаклизмы, катастрофы, эпидемии, эпизоотии, массовые отравления, другие ситуации, угрожающие здоровью населения);
c) лекарственное средство, предложенное для регистрации, было произведено на площадке, инспектированной ВОЗ, согласно досье, рассмотренному ВОЗ (с таким же количественным и качественным составом, с такой же спецификацией, методом производства и др.).
[Пкт.15 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
16. В том случае, когда владелец регистрационного свидетельства лекарственного средства не является его производителем, дополнительно представляется нотариально заверенная копия соглашения между этими двумя сторонами, апостилированная или легализованная, при необходимости. В случае, когда владелец регистрационного свидетельства лекарственного средства и его производитель(ли) являются членами одной и той же группы компаний, предоставляется заверенное нотариально письмо, подтверждающее принадлежность владельца и производителя к одной и той же группе компаний, апостилированное или легализованное, при необходимости.
[Пкт.16 в редакции ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
[Пкт.17 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
1) доказательство принадлежности лекарственного средства к категории генерических лекарственных средств, в соответствии с системой биофармацевтической классификации;
2) данные исследования биоэквивалентности.
Не представляются данные исследования биоэквивалентность, если заявитель может доказать, что генерическое лекарственное средство соответствует основным требованиям руководства исследования биоэквивалентности, утвержденным в Республике Молдова. В случае, когда согласно указанному руководству биоэквивалентность может быть предполагаемой, в досье должно быть представлено данное исключение в форме отчета (в общем резюме, в общем обзоре и др.);
[Пкт.17 подпкт.2) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
3) данные, доказывающие, что безопасность и/или эффективность различных солей, эфиров, изомеров, смесей изомеров, комплексных соединений или производных активного вещества считается тем же активным веществом, как в зарегистрированном референтном препарате (при отсутствии этих данных соответствующее активное вещество будет рассматриваться как новое активное вещество);
4) научные литературные публикации о данном лекарственном средстве;
5) материалы исследований острой и хронической токсичности, материалы сравнительных фармакодинамических исследований и/или представление данных о клиническом применении лекарства в стране производителя, характерны лекарственным формам, для которых не проводятся исследования биоэквивалентности;
6) материалы исследования биоэквивалентности референтного лекарственного препарата в сравнении с оригиналом или данные об использовании референтного лекарства в стране, где он зарегистрирован, в случае, если референтный препарат не зарегистрирован в Республике Молдова и не является оригиналом;
7) доказательство эквивалентности ранее зарегистрированного лекарства, в случае изменения факторов, которые могли бы повлиять на фармако-технологические показатели твердых форм для приема внутрь.
18. Если лекарственное средство не соответствует определению генерического лекарственного средства или если биоэквивалентность нельзя доказать в исследованиях биодоступности или в случае изменения активного(ых) веществ(а), терапевтических показаний, концентрации, фармацевтической формы или пути введения, в сравнении с референтным лекарством, требуется представление результатов соответствующих доклинических и клинических исследований.
1) полную информацию, доказывающую, что процесс производства активного вещества и конечного продукта (биосимиляра) идентичен процессу производства активного вещества референтного биологического лекарственного средства;
2) данные о производстве активного вещества и конечного продукта в соответствии с требованиями GMP, что подтверждает соответствие этого процесса в сравнении с процессом производства референтного биологического лекарственного средства;
3) доказательства аналогичной структуры и идентичности состава;
4) отчет доклинических исследований сравнительного характера, составленный с целью обнаружения различий в фармако-токсикологических характеристиках биосимиляра и референтного биологического лекарственного средства;
5) отчет клинических исследований, содержащий данные, подтверждающие эквивалентность качества, безопасности и иммуногенности, представленные на основании исследований, проведенных на достаточном количестве пациентов для того, чтобы продемонстрировать, что характер побочных реакций биосимиляра, со сравнением вида, частоты и степени тяжести побочных реакций биосимиляра и референтного биологического лекарственного средства;
6) с уточнением, что данное лекарственное средство является биосимиляром.
20. Когда биосимиляр аналогичен референтному биологическому лекарственному средству, не отвечает условиям определения генерического медикамента, в особенности из-за различий, связанных с сырьем или различий в процессе производства биосимиляра и референтного биологического лекарственного средства, необходимо представить соответствующие результаты доклинических и клинических исследований.
1) если объем научных данных не позволяет представление более полной информации;
2) если представление полной информации противоречит общим принципам медицинской этики.
24. Авторизация орфанного препарата осуществляется при условии соблюдения заявителем обязательства проведения в установленные сроки клинических исследований (безопасности, эффективности), результаты которых позволят провести оценку соотношения «риск-польза».
25. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям ежегодно оценивает соотношение «риск-польза» для орфанных препаратов, зарегистрированных таким образом, на протяжении всего периода выполнения условий, установленных п.24 настоящего Положения. Все данные об орфанном препарате должны указывать на незаконченные клинические исследования.
1) способ назначения - внутрь или наружно;
2) отсутствие специфических терапевтических показаний на этикетке препарата или в любом источнике информации о препарате;
3) наличие достаточной степени разведения для обеспечения безопасности препарата, в частности лекарственный препарат не может содержать более одной части на 10000 исходной настойки и не более 1% от минимальной дозы, используемой в аллопатии, для активных веществ, присутствующих в аллопатическом лекарственном средстве требуется назначение врача.
27. Заявление на упрощенную процедуру авторизации может относиться к ряду лекарственных препаратов, производных одного и того же гомеопатического сырья.
28. Для того, чтобы продемонстрировать качество и омогенность серий производства данных лекарственных средств, наряду с заявлением предоставляются следующие документы:
1) научное название или другое название гомеопатического сырья из фармакопейной монографии, уточнение способов назначения, лечебных форм и степени разведения, предоставляемые для авторизации;
2) досье, в котором описываются методы получения и контроля исходного гомеопатического сырья и обоснованные доводы их гомеопатического использования, на основании литературных данных;
3) досье производства и контроля каждой лечебной формы и описание технологии многократных разведений, разбавлений и встряхиваний;
4) разрешение на производство соответствующих лекарственных средств;
5) копии имеющихся разрешений или регистрационных свидетельств, полученные для данных лекарственных средств в других странах;
6) данные о стабильности продукта.
1) разработан и предназначен для применения без наблюдения врача в плане использования для постановки диагноза и лечения;
2) назначается исключительно в определенной концентрации и установленным определенным способом применения;
3) лекарственная форма должна соответствовать способу применения внутрь, наружного применения и/или для ингаляции;
4) период традиционного применения (30 лет, из которых 10 лет в Республике Молдова или 15 лет в Европейском Союзе) завершен, имеются литературные доказательства или мнение эксперта о том, что соответствующее лекарственное средство или подобное ему лекарственное средство, содержащее те же активные ингредиенты, независимо от используемых вспомогательных веществ, является идентичным или аналогичным в плане показаний, концентрации, дозы и способа назначения с лекарственным средством, для которого подается заявление;
[Пкт.29 подпкт.4) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
5) имеется достаточное количество данных о традиционном применении лекарственного препарата, доказывающих что лекарственный препарат является безвредным при условиях его применения, установленных определенным способом или что его фармакологические эффекты и эффективность достоверны и доказаны опытом продолжительного применения.
30. Для авторизации продукта in bulk предоставляются в полном объеме модули 1-3 в формате ОТД или части 1-2 в формате не-ОТД, согласно приложению № 2 к настоящему Положению.
[Пкт.31 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
32. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям выставляет счет на оплату в течение 5 дней со дня подачи досье на регистрацию.
[Пкт.32 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
33. После оплаты суммы за регистрацию и поступления соответствующей суммы на счет Агентства по лекарствам и медицинским изделиям в течение 10 дней проверяется комплектность досье на наличие всех документов, согласно приложению №2 к Положению о регистрации лекарственных средств. Если документация и представленные материалы соответствуют данным требованиям, заявление об авторизации валидируется.
Если документация и представленные заявителем материалы не соответствуют данным требованиям, заявление о регистрации отклоняется, поданное досье возвращается заявителю, а причина отклонения отмечается в оценочном листе.
[Пкт.33 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.33 в редакции ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
34. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям организует экспертизу лекарственного средства и прилагаемой документации, составляет отчеты по результатам и выносит решения на заседании Комиссии по лекарствам.
[Пкт.34 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.34 изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
35. Валидированное заявление на регистрацию и документация для регистрации распределяются группе экспертов и при необходимости, лаборатории по контролю качества лекарств (ЛККЛ) Агентства по лекарствам и медицинским изделиям.
[Пкт.35 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
36. Группа экспертов в течение 45 рабочих дней проверяет, если предъявленная документация соответствует требованиям Положения и оценивает все материалы и данные на предмет соответствия условиям выдачи регистрационного свидетельства лекарственного средства, согласно п.6 настоящего Положения.
37. В случае, когда во время экспертизы устанавливается, что документы и переданная информация не соответствуют требованиям, заявителю выдается перечень замечаний; срок регистрации приостанавливается (с „остановкой хронометра”) до представления заявителем дополнительной информации.
[Пкт.37 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
38. Процесс оценки представленной документации для авторизации и составление конечного отчета с рекомендацией об авторизации соответствующего лекарственного средства или конечного отчета с аргументированной рекомендацией отклонения авторизации.
39. ЛККЛ осуществляет в срок до 20 дней со дня получения всех материалов, необходимых для проведения анализа, экспертизу образцов, представленных, согласно спецификациям и методам контроля, вместе с досье для регистрации.
[Пкт.39 в редакции ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
40. ЛККЛ не проводит контроль качества на этапе авторизации:
1) для лекарственных средств, зарегистрированных EMA или произведенных в одной из стран Европейского экономического пространства или в Швейцарии, США, Канаде, Японии, Австралии;
2) для лекарственных средств, место производства которых было инспектировано одной из стран-участниц/членом PIC/S, подтверждено сертификатом GMP, выданным уполномоченным органом этой страны.
[Пкт.40 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.40 в редакции ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
41. ЛККЛ проводит контроль качества на этапе выдачи разрешения для лекарственных средств, и зарегистрированных в других странах, отличных от указанных в п.40.
[Пкт.41 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.41 изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
[Пкт.42 исключен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
43. ЛККЛ подвергает лабораторному тестированию любое лекарственное средство в случае, когда необходимо показать, что методы контроля, используемые производителем и описанные в характеристиках, включенных в досье, соответствуют тогда, когда представленные материалы в разделе «Валидация методов анализа» не позволяют практическое применение описанного метода контроля.
44. В случае, когда выявляются недостатки или неясности после лабораторной экспертизы, заявителю представляется список необходимых дополнений и временно прерывается срок (с „остановкой хронометра”) истечения времени, предусмотренного для авторизации, до момента предоставления требуемых материалов.
[Пкт.44 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
45. Если планируется авторизация лекарственного средства в упаковках с разным типом расфасовки, лабораторный контроль проводится для упакованного продукта в одном из типов расфасовки, представленных к авторизации.
46. В случае выдачи замечаний со стороны группы экспертов и/или запроса необходимых дополнений со стороны ЛККЛ заявителю необходимо полностью ответить на все сформулированные замечания – в течение 90 дней; данный срок может быть увеличен письменным заявлением заявителя не более чем на 30 дней. Если выданные замечания не были устранены в срок или если результат лабораторного анализа оказался отрицательным, процедура авторизации прерывается приказом Агентства по лекарствам и медицинским изделиям с последующим письменным извещением заявителя в течение 20 дней.
[Пкт.46 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
47. После прекращения процедуры авторизации она может быть возобновлена при подаче нового заявления на получение разрешения, сопровождаемого достаточной информацией и пробами для лабораторной проверки.
48. Во время процесса авторизации заявитель имеет право попросить прервать его; Агентство по лекарствам и медицинским изделиям сохраняет досье в течение 5 лет.
49. После составления конечных отчетов они вместе с результатами лабораторной проверки, представляются Комиссии по лекарствам, которая и выносит решение об утверждении лекарственных средств.
50. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям и/или Комиссия по лекарствам может потребовать проведения проверки места/мест производства и/или проверку места/мест проведения доклинических/клинических испытаний, также и проверку у владельца регистрационного свидетельства или его представительства для проверки соблюдения требований и соответствия системе фармаконадзора с завершением отчета о проверке в срок до 30 рабочих дней и его представлением на заседании Комиссии по лекарствам. На время инспекции процедура регистрации приостанавливается до предоставления отчета по инспекции, но не более чем на 12 месяцев с момента запроса инспекции
[Пкт.50 изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
51. На основании положительного ответа Комиссии по лекарствам, Агентство по лекарствам и медицинским изделиям в течение 10 дней составляет проект приказа об авторизации лекарственных средств, который затем утверждается Министерством здравоохранения.
52. Лекарственные средства, внесенные в приказ Министерства здравоохранения, считаются включенными в Государственный регистр лекарств, разрешенных в Республике Молдова, со дня подписания соответствующего приказа.
53. Агентства по лекарствам и медицинским изделиям в течение 10 дней выдает Регистрационное свидетельство лекарственного средства (согласно приложению № 4 к данному Положению).
54. Регистрационное свидетельство лекарственного средства действительно в течение 5 лет.
55. В течение периода действия регистрационного свидетельства лекарственного средства владелец несет ответственность за качество, эффективность и безопасность лекарственного средства, размещенного на рынке, которое должно соответствовать параметрам образцов продукта, представленного на этапе авторизации. О любых изменениях данных, указанных в регистрационном свидетельстве или в документации для авторизации, необходимо извещать и получать разрешение Агентства по лекарствам и медицинским изделиям.
56. В течение периода действия регистрационного свидетельства лекарственного средства владелец представляет Агентства по лекарствам и медицинским изделиям периодические отчеты о безопасности зарегистрированного лекарственного средства, которые представляются со следующей периодичностью:
1) один раз в 6 месяцев в течение первых 2 лет размещения лекарственного препарата на рынке;
2) один раз в год в течение следующих 3 лет;
3) впоследствии отчеты представляются с интервалом в 5 лет: на этапе следующего получения авторизации.
562. В случае лекарственных средств, зарегистрированных EMA как минимум в одной из стран Европейского экономического пространства или в Швейцарии, США, Канаде, Японии, Австралии, заявитель представляет в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям заявление о рассмотрении досье по упрощенной процедуре регистрации. К заявлению не прилагаются образцы препарата, стандартные вещества, примеси и продукты распада, согласно АНД. Несмотря на это правило, к заявлению прилагается следующее:
1) последнее досье, принятое EMA или национальным компетентным органом стран Европейского экономического пространства или Швейцарии, США, Канады, Японии, Австралии, включая всю информацию, представленную для внесения любых изменений, утвержденных на момент подачи заявления в Республике Молдова;
2) заявление под собственную ответственность заявителя о том, что предоставленное досье идентично одобренному EMA или национальным компетентным органом стран Европейского экономического пространства или Швейцарии, США, Канады, Японии, Австралии;
3) сертификат на фармацевтический продукт согласно рекомендации ВОЗ (оригинал) или сертификат (регистрационное удостоверение) об авторизации в стране-производителе или держателя (нотариально заверенная копия, апостилированная или легализованная при необходимости); Лицензия на право производства (нотариально заверенная копия, апостилированная или легализованная при необходимости); Сертификат GMP для всех производителей, включая производителей активного вещества (представляется сертификат GMP или сертификат соответствия Ph.Eur. (CEP)), производителя in bulk и производителей конечного продукта (согласно рекомендации ВОЗ) с указанием даты и результатов последней инспекции (нотариально заверенная копия, апостилированная или легализованная при необходимости). Для производителей, обладающих сертификатом GMP и зарегистрированных в базе EudraGMDP, нет необходимости представлять копии данных сертификатов на бумажном носителе. Ссылка на электронную базу EudraGMDP считается достаточной;
4) краткая характеристика препарата (КХП) на румынском языке;
5) проект листка-вкладыша: информация для пациента на румынском языке;
6) цветной макет графического оформления первичной и вторичной упаковки.
563. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям выставляет счет на оплату в течение 5 дней со дня подачи досье на регистрацию.
564. После оплаты суммы за регистрацию и поступления соответствующей суммы на счет Агентства по лекарствам и медицинским изделиям в течение 10 дней проверяется комплектность досье. Если документация и представленные материалы соответствуют данным требованиям, заявление об авторизации валидируется.
565. Если документация и представленные материалы заявителем не соответствуют данным требованиям, заявление о регистрации отклоняется, поданное досье возвращается заявителю, а причина отклонения отмечается в оценочном листе. Процедуру можно возобновить при подаче нового заявления о регистрации с приложением полного пакета документации.
[Раздел 11 введен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
1) обнаруживается несоответствие документов, поданных для получения разрешения, требованиям, предусмотренными Положением;
2) соотношение «риск-польза» не является оптимальным;
3) терапевтическая эффективность недостаточно доказана;
4) качественный и/или количественный состав не соответствует с заявленным.
[Пкт.57 подпкт.4) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
58. В срок до 30 дней с даты принятия решения об отклонении заявитель может обжаловать решение Агентство по лекарствам и медицинским изделиям, предъявляя действенные аргументы.
59. В срок до 60 дней со дня предъявления обжалования и аргументирующих документов Агентство по лекарствам и медицинским изделиям изучает создавшуюся ситуацию и обязано представить заявителю ответ относительно рассмотрения и решения обжалования.
[Пкт.60 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
601. Повторная регистрация проводится по упрощенной процедуре для лекарственных средств, перечисленных в пункте 562. Условия для проведения повторной регистрации указанных лекарственных средств идентичны условиям, представленным в главе III разделе 11.
Для лекарственных средств, перечисленных в пункте 562, заявитель представляет в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям заявление о повторной регистрации, прилагая 1 модуль и заявление под собственную ответственность заявителя о том, что информация из полного досье, которое находится в Агентстве по лекарствам и медицинским изделиям является актуальным и содержит все изменения, произведенные после выдачи регистрационного свидетельства.
[Пкт.601 введен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
61. Для лекарственных средств, которые не указаны в главе III разделе 11, представляется досье в соответствии с требованиями данного Положения. Этапы повторной авторизации идентичны представленным в главе III разделе 1.
Заявитель представляет в полном объеме модули 1-3 досье в формате ОТД/CTD, а модули 4, 5 замещаются следующей информацией:
1) результаты пострегистрационных испытаний безопасности;
2) периодически обновляемые отчеты безопасности – побочные реакции, зарегистрированные за последние 5 лет;
3) в случае, когда производитель провел дополнительные исследования токсикологических, фармакологических и клинических свойств, необходимо представить обновленные отчеты экспертов данного типа документации;
4) список вариаций регистрационного свидетельства лекарственного средства, представленный в хронологическом порядке их утверждения (тип и № вариации, дата утверждения).
[Пкт.61 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.62 исключен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
63. Если отсутствуют изменения параметров из спецификации качества и в документации, представленной при предыдущей авторизации, а продукт ни разу не получал отказ в импорте, лабораторный контроль не проводится.
64. Срок действия повторного регистрационного свидетельства лекарственного средства составляет 5 лет.
[Пкт.65 исключен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
66. Если для лекарственного средства не запрашивается повторная авторизация, то оно может использоваться в медицинской практике до завершения запасов в сети аптек, до истечения срока годности лекарственного средства, с условием, что импорт был произведен в период действия регистрационного свидетельства лекарственного средства. С момента прекращения действия регистрационного свидетельства лекарственного средства запрещается импорт данного продукта и производство новых серий продукта местными производителями.
[Пкт.66 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.66 изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
[Пкт.661 исключен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.661 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
662. Для лекарственных средств, для которых была запрошена повторная регистрация, разрешается импорт серий, произведенных в соответствии с предыдущими положениями в течение 6 месяцев со дня истечения предыдущей регистрации, включая период со дня истечения срока действия регистрационного свидетельства до окончания процедуры повторной регистрации, или 6 месяцев со дня окончания процедуры повторной регистрации, если это имело место до истечения срока действия предыдущего регистрационного свидетельства.
[Пкт.662 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.662 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
663. Серии лекарственных средств, произведенных в соответствии с первоначальным регистрационным свидетельством, могут остаться в обращении до истечения срока годности лекарственного средства, в зависимости от срока годности, указанного на упаковке продукта, произведенного в соответствии с первоначальным свидетельством. Владелец регистрационного свидетельства обязан проинформировать Агентство по лекарствам и медицинским изделиям о дате введения в оборот серий, соответствующих новому регистрационному свидетельству.
[Пкт.663 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
68. Приостановление снимается при устранении недостатков, ставших основой принятия решения о приостановлении, или после утверждения пострегистрационных изменений.
69. В срочных ситуациях (предупреждения Всемирной организации здравоохранения и Европейского Агентства по лекарствам и медицинским изделиям, данные о качестве, оповещения о подделке лекарственных средства или данные о тяжелых побочных реакциях при приеме медикаментов), с целью защиты здоровья населения, Министерство здравоохранения приостанавливает использование какого-либо лекарственного препарата в Республике Молдова.
70. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям в письменной форме извещает производителя о приостановлении регистрационного свидетельства лекарственного средства.
1) если лекарственное средство опережает терапевтический прогресс, имеет неудовлетворительную эффективность, не соответствует показателям качества, представляет корреляцию несоответствующих рисков и выгод;
2) если отсутствует терапевтическая эффективность;
3) если производитель запрашивает аннулирование регистрационного свидетельства лекарственного средства;
4) если лекарственное средство не импортируется в Республику Молдова 3 года подряд со дня выдачи регистрационного свидетельства;
5) если зарегистрированное лекарственное средство, однажды размещенное на рынке, отсутствует 3 года подряд на фармацевтическом рынке Республики Молдова;
6) если место производства не соответствует данным, указанным в представленной на этапе авторизации документации, что было выявлено при инспекции производителя, проведенной в период действия регистрационного свидетельства лекарственного средства.
72. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям в письменной форме извещает производителя об аннулировании регистрационного свидетельства лекарственного средства в срок не более 60 дней.
74. Оплаченная сумма не возмещается:
1) в случае отзыва заявления;
2) в случае, когда заявление не валидировалось;
3) в случае прерывания процедуры регистрации.
[Пкт.74 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
75. Возобновление процедуры авторизации возможно после повторной оплаты суммы за авторизацию.
приложение №1
приложение №2
[Приложение №2 изменено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Приложение №2 изменено ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
2. В контексте настоящего Положения термин изменение является синонимом термина модификация.
3. Оценка заявления/заявлений для изменений проводится в соответствии с руководством по внедрению процедуры рассмотрения изменений, утвержденным Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
[Пкт.3 изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
4. Настоящее положение применяется к заявлениям для незначительных изменений типа IA и IБ и существенных изменений типа II на период действия регистрационного свидетельства лекарственного средства, к заявлениям об изменениях, которые требуют авторизацию/повторную авторизацию лекарственного средства (расширение/расширения линии), к заявлениям о передаче регистрационного свидетельства лекарственного средства.
41. Изменения в регистрационном свидетельстве лекарственного средства, утвержденные Агентством по лекарствам и медицинским изделиям как следствие утверждения пострегистрационных изменений лекарственного средства, должны быть приведены в исполнение владельцем регистрационного свидетельства в срок не более 6 месяцев с даты вступления в силу документов, которые утверждают соответствующие изменения.
[Пкт.41 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
42. До истечения сроков, предусмотренных пунктом 41, производитель может импортировать и реализовать серии лекарственных средств, произведенных в соответствии с положениями, существовавшими до вступления в силу документов, которые утверждают соответствующие изменения.
[Пкт.42 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
43. Серии лекарственных средств, произведенных в соответствии с первоначальными требованиями, могут остаться в обращении до истечения срока годности лекарственного средства, в зависимости от срока годности, указанного на упаковке продукта, произведенного в соответствии с первоначальным свидетельством. Владелец регистрационного свидетельства обязан проинформировать Агентство по лекарствам и медицинским изделиям о дате введения серий в оборот в соответствии с новыми утвержденными пострегистрационными изменениями.
[Пкт.43 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
Расширение линии - это значительные изменения в Регистрационном свидетельстве лекарственного средства, которые не могут быть рассмотрены в соответствии с процедурой изменения в Регистрационном свидетельстве лекарственного средства, а в ходе отдельной процедуры, ведущей к выдаче нового Регистрационного свидетельства лекарственного средства;
Срочное ограничение для безопасности - временное изменение информации о лекарственном средстве, в частности связанное с одним или несколькими из следующих разделов Краткой характеристики лекарственного средства: его показаний, дозировки, противопоказаний, предупреждений, исходя из новой информации, касающейся безопасности использования лекарственного средства;
Передача Регистрационного свидетельства лекарственного средства - процесс, при котором меняется существующий владелец Регистрационного свидетельства новым владельцем;
Изменение содержания (терминологии) Регистрационного свидетельства лекарственного средства - изменение содержания документов для авторизации, соответствующих требованиям действующих положений об авторизации и надзоре за лекарственными средствами;
Незначительные изменения типа IА или типа IБ - изменения, которые не вносят существенных изменений с точки зрения качества, эффективности и безопасности зарегистрированного лекарственного средства и которые требуют актуализации информации;
Значительное изменение типа II - означает изменение, которое вносит существенные изменения с точки зрения качества, безопасности и эффективности лекарственного средства, но не требует выдачи нового Регистрационного свидетельства лекарственного средства..
Разрешаются незначительные изменения в дизайне первичной и вторичной упаковок, такие как: регистрационные номера разных стран, бар-код, фармацевтические коды (Pharmcode), символы, включая зарегистрированную марку, пиктограммы, голограммы, защитные элементы упаковки, а также другие незначительные изменения в смещении текста (расстояние между строками, изменение места бар-кода, логотипа), при информировании Агентства по лекарствам и медицинским изделиям в письменном виде с утверждениями и точными объяснениями расхождений и предоставлении макетов упаковок, утвержденных и предложенных на бумажном и электронном носителях.
[Пкт.6 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
7. Одно заявление должно содержать ссылку только на одно изменение типа IA, IБ или II. В случае наличия нескольких изменений типа IA, IБ или типа II в одном и том же Регистрационном свидетельстве, для каждого изменения типа IA / IБ или типа II необходимо представить отдельное заявление и каждое из этих заявлений должно содержать ссылку на остальные заявления. В некоторых случаях допускается подача общего заявления для разных изменений одного и того же продукта, поданных одновременно.
[Пкт.7 изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
8. Отступлением от положений пункта 7 настоящего Положения, в условиях когда изменение типа IA приводит к последовательным изменениям типа IA, изменение типа IБ приводит к последовательным изменениям типа IА или типа IБ, а изменения типа II приводят к другим последовательным изменениям, подается одно заявление, которое включает в себя все последовательные изменения.
[Пкт.8 изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
9. Единое заявление должно содержать описание связи между последовательными изменениями.
10. Последовательным изменением считается неизбежное изменение, являющееся результатом существенного изменения (например: существенное изменение - изменение метода тестирования активного вещества; последовательное изменение - изменение метода тестирования готового продукта).
11. Заявления, в которых были указаны последовательные изменения, облагаются единым тарифом, соответствующим главному изменению.
12. В случае последовательных изменений, владелец должен представить четкое объяснение в заявлении о внесении изменений. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям рассматривает данное объяснение и принимает решение о допустимости и о количестве изменений, подлежащих внесению.
13. Изменения, которые не соответствуют определению последовательных изменений, подаются отдельно, как заявление на параллельные изменения.
14. В случае заявлений на сгруппированные изменения, тариф рассчитывается исходя из тарифов для каждого отдельного изменения, в случае изменения, определяющего группу (в случае нескольких регистрационных свидетельств для каждого свидетельства из группы, на которую повлияло изменение), и для каждого изменения, включенного в группу, другие, чем изменение, определяющее группу.
15. Заявление/заявления о внесении изменений подаются в случае лекарственных средств, которые имеют действующее Регистрационное свидетельство лекарственного средства, выданное Агентством по лекарствам и медицинским изделиям, и для лекарственных средств, находящихся в процессе повторной авторизации, в случае если заявитель желает проведения оценки заявления до завершения процедуры авторизации.
16. В случае, если владелец выбирает проведение оценки изменения до завершения процесса повторной авторизации, то он должен приложить к заявлению дополнительную документацию. Не допускается простая ссылка на документацию, представленная на повторную авторизацию.
17. Не заполняется заявление о внесении изменения для лекарственных средств, находящихся в процессе авторизации, в этом случае документы подаются на основании направления по дополнению документации, находящегося в процессе авторизации.
18. Оценка заявления/заявлений о внесении изменения и необходимой документации производится после перечисления оплаты на счет АЛ.
20. Заявление о внесении изменений должно содержать:
1) оповестительное письмо;
2) подтверждение оплаты на счет АЛ (копия документа, на основании которого был оплачен тариф);
3) заполненная форма заявления о внесении изменений, включая детали регистрационного свидетельства/свидетельств, описание всех предлагаемых изменений. В случае, когда одно изменение является следствием другого изменения или коррелирует с другим изменением, необходимо представить описание отношения между этими изменениями. В случае, если какое-либо изменение не классифицировано, необходимо представить подробное доказательство включения, как изменения типа IБ;
4) ссылка на раздел из Руководства по применению процедуры проверки изменений, указывающий на соблюдение всех условий и требований к документации;
5) всю документацию, указанную в Руководстве по применению процедуры проверки изменений;
6) для изменений, возникших вследствие изменений и потребованных Агентство по лекарствам и медицинским изделиям - результаты новых представленных данных, например результаты возникших вследствие условий после получения свидетельства или в контексте обязательств фармаконадзора, копия заявления со стороны АЛ должна прилагаться к оповестительному письму;
7) в случае, когда изменения влияют на данные о лекарственном средстве: краткая характеристика лекарственного средства, пересмотренные маркировка (или листок-вкладыш для пациента) представляются в соответствующем формате. В случае, если дизайн и читаемость вторичной и первичной упаковки или листок-вкладыш для пациента потерпели изменения типа IA/IБ, необходимо представить макеты.
21. Срок рассмотрения одного заявления о внесении изменений типа IA, которое не изменяет/изменяют данные Регистрационного свидетельства лекарственного средства, составляет 30 дней со дня подтверждения оплаты.
22. Если в период, установленный пунктом 21 настоящего Положения, АЛ не предъявило претензий, заявление может считаться принятым.
23. АЛ издает документы с внесенными поправками: для изменений, которые приводят к изменению данных Регистрационного свидетельства лекарственного средства, выдается изменение для свидетельства, а для других изменений – утвердительное письмо в течение 30 дней.
24. В случае возникновения замечаний к заявлению типа IA, которое не изменяет/изменяет данные Регистрационного свидетельства лекарственного средства, владелец должен полностью ответить на замечания в течение 30 дней после их получения, в этом случае процедура временно приостанавливается до предоставления дополнительной информации, запрашиваемой Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
25. В случае, если владелец не отвечает на замечания Агентства по лекарствам и медицинским изделиям в течение периода, установленного пунктом 24 настоящего Положения, заявление будет считаться отклоненным.
26. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям уведомит владельца об отклонении процедуры.
27. Отклонение процедуры не наносит ущерба праву владельца на повторную подачу заявления.
28. Срок рассмотрения одного заявления типа IБ составляет 60 дней с момента получения подтверждения об оплате.
29. Если в период, установленный пунктом 28 настоящего Положения, АЛ не предъявило претензий, заявление может считаться принятым.
30. АЛ издает документы с внесенными поправками: для изменений, которые приводят к изменению данных регистрационного свидетельства, выдается изменение для свидетельства, а для других изменений – утвердительное письмо, в течение 30 дней.
31. В случае возникновения замечаний к заявлению типа IБ, владелец должен полностью ответить на них в течение 30 дней после их получения, в этом случае процедура временно приостанавливается до предъявления дополнительной информации, запрашиваемой Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
32. В случае, если владелец не представляет необходимые документы на замечания Агентство по лекарствам и медицинским изделиям в течение срока, установленного пунктом 31 настоящего Положения, заявление будет считаться отклоненным и процедура приостанавливается.
33. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям обязано уведомить владельца о приостановлении процедуры.
34. Приостановление процедуры не наносит ущерба праву владельца на повторную подачу заявления.
36. Заявление о внесении изменений типа II к Регистрационному свидетельству должно содержать:
1) оповестительное письмо;
2) подтверждение оплаты на счет АЛ (копия документа, на основании которого был оплачен тариф);
3) заполненная форма заявления о внесении изменений, включая детали Регистрационного свидетельства/свидетельств. В случае, если какое-то изменение является следствием одного изменения или взаимосвязано с другими изменениями, необходимо представить четкое описание отношений между этими изменениями;
4) ссылка на раздел Руководства по применению процедуры проверки изменений, указывающий на соблюдение всех условий и требований к документации;
5) всю документацию, указанную в Руководстве по применению процедуры проверки изменений;
6) обновление обзора качества, кратких доклинических и клинических обзоров, по обстоятельствам. Если представлены отчеты некоторых клинических или доклинических исследований, даже при наличии одного отчета, соответствующий обзор/обзоры должен быть включен в соответствующий модуль досье;
7) для изменений, возникших вследствие изменений, потребованных Агентство по лекарствам и медицинским изделиям в результате новых представленных данных, например результаты, полученные вследствие возникших условий после получения свидетельства или в контексте обязательств по фармаконадзору, копия заявления со стороны АЛ должна прилагаться к оповестительному письму;
8) в случае, когда изменения влияют на данные о лекарственном средстве: краткая характеристика лекарственного средства, пересмотренные маркировка (или листок-вкладыш для пациента), представляются в соответствующем формате. В случае, если дизайн и читаемость вторичной и первичной упаковки или листка-вкладыша для пациента оказались под влиянием изменения типа II, необходимо представить макеты.
37. Срок рассмотрения одного заявления по изменению типа II составляет 60 дней с момента получения подтверждения об оплате.
38. Этот период может быть уменьшен, учитывая срочность проблемы, особенно по вопросу безопасного применения лекарственного средства.
39. АЛ издает документы с внесенными поправками: для изменений, которые приводят к изменению данных Регистрационного свидетельства лекарственного средства, выдается изменение для свидетельства, а для других изменений – утвердительное письмо в течение 30 дней.
40. В случае возникновения замечаний, владелец должен полностью ответить на замечания в течение 60 дней после их получения, в этом случае процедура временно приостанавливается до предоставления дополнительной информации, запрашиваемой Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
41. В случае, если владелец не представляет необходимые документы на замечания Агентство по лекарствам и медицинским изделиям в течение периода, установленного пунктом 40 настоящего Положения, заявление будет считаться отклоненным и процедура приостанавливается.
42. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям обязано уведомить владельца о приостановлении процедуры.
43. Приостановление процедуры не наносит ущерба праву владельца на повторную подачу заявления на внесение изменений типа II.
45. Заявление о внесении изменений должно содержать:
1) оповестительное письмо;
2) подтверждение оплаты на счет АЛ (копия документа, на основании которого был оплачен тариф);
3) обновление обзора качества, кратких доклинических и клинических обзоров, в зависимости от случая. Если представлены отчеты некоторых клинических или доклинических исследований, даже при наличии одного отчета, соответствующий обзор/обзоры должен быть включен в соответствующий модуль досье;
4) клинико-фармацевтико-биологические данные, аргументирующие предложенные изменения:
а) отчет эксперта по клинико-фармацевтическо-биологической документации, пересмотренный в сравнении с имеющимся отчетом данного эксперта. Также запрашиваются следующие данные:
b) состав препарата;
c) формулировка/формулировки из клинических исследований: текущая формула (штаммы из нового сезона);
d) формула производства: текущая формула;
e) один экземпляр утвержденных спецификаций, в форме таблицы;
f) процесс производства:
(i) лоты штаммов для разведения: исторически: уровень прохождения, характеристики гемаглютинина и нейраминидазы, аналитические протоколы (включая результаты исследований на лотах штаммов для разведения);
(ii) моновалентный пул: процесс производства, изменения, специфические подвиды, валидация критических этапов производства (новых штаммов; инактивация, эффективность, фрагментация);
g) специфическое тестирование контроля качества: валидация теста SRD для новых штаммов;
h) результаты анализа лота (моновалентный пул): результаты первых 3 моновалентных пулов для каждого лота для разведения для каждого нового штамма (включая тест на нейраминидазу);
i) экземпляры утвержденных спецификаций и аналитических методов тестирования в форме таблицы;
j) тесты стабильности для активных веществ: результаты для моновалентных пулов, когда используется в течение более одного года;
l) тесты стабильности для конечного продукта: результаты предыдущей вакцины;
m) обязательства относительно данных по стабильности для новой вакцины, если не соответствует спецификациям;
n) годовой протокол тестирования стабильности;
о) клинические данные, аргументирующие предложенные изменения:
(i) отчет эксперта по клинико-фармакологической документации, пересмотренный в сравнении с имеющимся отчетом данного эксперта;
(ii) результаты клинических исследований новой вакцины в форме краткого конечного отчета, включающего: первичные данные, характеристики исследованного населения (демография, сопутствующая патология, сопутствующее лечение), стандартизированные таблицы иммуногенности и реактогенности. Следует четко указать тип используемого серологического теста;
p) набор клинических данных должен включать следующие периодически обновляемые отчеты о безопасности (ПООБ): ПООБ для периода 1 сентября – 30 апреля предыдущего сезона, ПООБ для периода 1 мая – 31 августа предпоследнего сезона, пересмотренные данные о продукте, представленные в соответствующем формате.
46. Срок принятия решения об изменении регистрационного свидетельства антигриппозных вакцин составляет 30 дней с момента получения подтверждения об оплате.
47. АЛ проинформирует владельца об утверждении внесения изменения для антигриппозной вакцины.
48. В случае запросов относительно дополнения сопутствующей документации, владелец должен полностью ответить на замечания в течение 60 дней после их получения, в этом случае процедура временно приостанавливается до предъявления дополнительной информации, запрашиваемой Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
49. В случае, если владелец не представляет необходимые документы Агентству по лекарствам и медицинским изделиям в течение периода, установленного пунктом 48 настоящего Положения, заявление будет считаться отклоненным и процедура приостанавливается.
50. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям обязано уведомить владельца о приостановлении процедуры.
51. Приостановление процедуры не наносит ущерба праву владельца на повторную подачу заявления на внесение изменений.
52. В случае пандемии вируса гриппа человека, объявленной Всемирной организацией здравоохранения, Агентство по лекарствам и медицинским изделиям может в исключительных случаях временно рассмотреть вопрос о принятии изменений относительно данных Регистрационного свидетельства для антигриппозных вакцин, после подачи заявления и до завершения процедуры.
54. Владелец должен немедленно сообщить в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям о мерах, которые необходимо предпринять.
55. Если Агентство по лекарствам и медицинским изделиям не предъявляет никаких возражений в течение 24 часов с момента получения информации, срочные ограничения по безопасности считаются утвержденными.
56. Срочные ограничения по безопасности должны осуществляться совместно с Агентством по лекарствам и медицинским изделиям в течение разумного интервала времени.
57. Срочные ограничения по безопасности могут быть также наложены Агентство по лекарствам и медицинским изделиям в связи с возможным риском для здоровья населения.
58. Соответствующее заявление о внесении изменений, отражающее срочные ограничения по безопасности, должно быть представлено в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям незамедлительно и не позднее 15 рабочих дней с начала срочных ограничений из соображений безопасности.
60. Типы изменений, которые требуют подачу заявления на повторную авторизацию (расширение линий), перечислены ниже:
1) Изменение активного/активных веществ:
а) добавление одного или более активных веществ, включая антигенные компоненты для вакцин;
b) удаление одного или более активных веществ, включая антигенные компоненты для вакцин;
c) количественное изменение активного/активных вещества/веществ;
d) замена активного/активных вещества/веществ другой солью/эфирным комплексом/другим производным (с тем же периодом полувыведения);
e) замена на другой изомер или на смесь различных изомеров, замена смеси изомеров на отдельный изомер (например, рацемат на энантиомер);
f) замена биологического вещества или продукта, полученного с помощью биотехнологий, на другое биологическое вещество или продукт, полученный с помощью биотехнологий, с разной молекулярной структурой; изменение вектора, используемого для производства антигена/сырья, включая собственника банка клеток из другого источника;
g) новый лиганд или механизм соединения для радиофармацевтического продукта;
h) замена растворителя для экстракции или соотношения между растительным веществом и препаратом из растений, без значительной разницы относительно характеристик эффективности/безопасности.
2) Изменение терапевтических показаний: (*)
а) добавление показания в какой-нибудь другой терапевтической области, для лечения, диагностики или профилактики;
b) изменение показания в какой-нибудь другой терапевтической области, для лечения, диагностики или профилактики.
3) Изменение концентрации, фармацевтической формы и способа назначения: (**)
а) изменение биодоступности;
b) изменение фармакокинетики (например, изменение скорости высвобождения);
c) изменение или добавление новой концентрации/дозы;
d) изменение или добавление новой фармацевтической формы;
e) изменение или добавление нового способа применения.
61. Если выдается новое Регистрационное свидетельство лекарственного средства, предыдущая регистрация аннулируется.
62. Период времени, необходимый для утверждения изменения, требующего /повторной авторизации продукта, составляет 90 рабочих дней (новое терапевтическое показание) или максимально 4 месяца (изменение активного вещества, фармацевтической формы, концентрации, способа применения) с момента подтверждения оплаты.
63. Если вводится новая фармацевтическая форма, которая изменяет активное вещество (например, замедленное высвобождение) или когда предлагаются новые методы применения, необходимо представить результаты клинических испытаний.
64. В случае, если переданные документы являются неполными, процедура временно приостанавливается до предъявления дополнительной информации, запрашиваемой Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
65. Другие аспекты, характерные для процедуры утверждения изменений, требующих /повторной авторизации продукта (расширения линий), относящиеся к существующему Регистрационному свидетельству (первичная оценка документации, выполнение лабораторного контроля, составление отчета об оценке и формулировке решения в Комиссии по лекарствам, разработка проекта приказа, выдача Регистрационного свидетельства и.т.д.), должны соответствовать требованиям Положения о процедуре авторизации лекарственных средств для человека.
67. Передача Регистрационного свидетельства лекарственного средства может быть необходима в случае слияния/приобретения, посредством которого владелец Регистрационного свидетельства перенимается другой коммерческой компанией и перестает существовать как отдельное юридическое лицо, в случае если коммерческая компания продает лекарственное средство и права на лекарственное средство другой коммерческой компании или в других случаях, разрешенных законом.
68. Владелец Регистрационного свидетельства лекарственного средства (далее – владелец) подает в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям заявление о передаче Регистрационного свидетельства, согласно образцу (приложение № 2 настоящего Положения), сопровожденное вспомогательной документацией.
69. Заявление должно ссылаться на одно Регистрационное свидетельство лекарственного средства.
70. Заявление о передаче Регистрационного свидетельства лекарственного средства подается в случае лекарственных средств, на которые имеются действующие Регистрационные свидетельства, выданные Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
71. В случае лекарственных средств, находящихся в процессе повторной авторизации, оплата стоимости осуществляется только в случае, если заявитель желает рассмотрения заявления о передаче до завершения процедуры повторной авторизации.
72. В случае необходимости, замещение владельца Регистрационного свидетельства лекарственного средства, предложенного вначале в ходе процедуры авторизации, заявитель информирует Агентство по лекарствам и медицинским изделиям посредством обращения, сопровождаемого необходимой документацией, подготовленной в соответствии с Руководством по применению процедуры изучения изменений.
73. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям проверяет, если заявление и вспомогательная документация являются точными и полными.
74. В случае, если заявление и документация соответствуют административным требованиям, начинается процедура.
75. В случае, если заявление и документация не соответствуют требованиям, заявление отклоняется; процедуру можно повторить путем подачи нового заявления.
76. Рассмотрение заявления о передаче Регистрационного свидетельства лекарственного средства производится после подтверждения оплаты стоимости на счет АЛ.
77. Срок, в течение которого Агентство по лекарствам и медицинским изделиям должно рассмотреть заявление о передаче Регистрационного свидетельства лекарственного средства, составляет 30 рабочих дней с момента получения подтверждения об оплате.
78. В случае утверждения заявления Агентством по лекарствам и медицинским изделиям, оно информирует в письменном виде заявителя об утверждении передачи и выдает откорректированные документы; для изменений, которые приводят к изменениям данных Регистрационного свидетельства, выдаются поправки к Регистрационному свидетельству, а для других изменений - письмо об утверждении в течение 30 рабочих дней, с момента принятия решения.
79. Измененные документы будут переданы только новому владельцу.
80. Передача Регистрационного свидетельства лекарственного средства действительна с момента информирования заявителя, подавшего заявление на передачу.
81. Датой проведения передачи Регистрационного свидетельства считается та дата, когда новый владелец принимает всю ответственность, согласно действующему законодательству.
82. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям отклоняет заявление в случае, когда документы, представленные для обоснования заявления о передаче Регистрационного свидетельства лекарственного средства, являются неполными или если не были выполнены условия передачи регистрационного свидетельства, согласно Руководству по применению процедур изучения изменений.
83. В случае, если Агентство по лекарствам и медицинским изделиям запрашивает дополнение к документации, обосновывающее заявление о передаче Регистрационного свидетельства лекарственного средства, ответ на заявление должен быть представлен в полном объеме в течение 60 рабочих дней с момента получения сообщения, в этом случае ход процедуры приостанавливается до подачи дополнительной информации, запрашиваемой Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
84. В случае, когда запрашиваемые документы не отвечают условиям утверждения заявления по передаче и если они не были представлены в срок, определенный пунктом 83 настоящего Положения, заявление отклоняется.
85. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям уведомит владельца об отказе в заявлении по передаче.
86. Приостановление процедуры не наносит ущерба праву владельца на повторную подачу заявления.
87. Рекомендуется, чтобы владелец Регистрационного свидетельства не подавал запрос на утверждение изменений одновременно с заявлением на передачу Регистрационного свидетельства.
88. В случае, когда подаются заявления на внесение изменений во время процедуры оценки заявления на передачу, они будут обработаны независимо от заявления на передачу.
89. Изменения на уровне конечного производителя/производителей в результате запроса на передачу Регистрационного свидетельства не считаются составной частью процедуры передачи.
90. Заявления на соответствующие изменения должны подаваться раздельно, одновременно с заявлением на передачу или после утверждения заявления на передачу.
91. Процедура оценки заявлений о внесении изменений, указанных в пункте 90 настоящего Положения, начинается только после утверждения заявления на передачу.
приложение №1
приложение №2
[Приложение №2 изменено ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
[Пкт.1 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
2. Предоставление технической документации применимо для всех типов заявлений о регистрации независимо от применимой процедуры и независимо от типа заявления по полной или упрощенной процедуре.
Также применимо для всех видов препаратов, включая новые химические вещества (НХВ), радиофармацевтические лекарственные средства, полученные из плазмы, вакцины, растительные лекарственные средства др.
[Пкт.2 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
3. При подготовке досье для авторизации заявителю необходимо учитывать руководства по качеству, безопасности и эффективности лекарственных средств для человека, утвержденные Министерством здравоохранения.
4. Для раздела качества досье (химического, фармацевтического и биологического) применимы монографии Европейской фармакопеи. В случае отсутствия данных в текущем издании Европейской фармакопеи в силу вступают положения приказа Министерства здравоохранения (МЗ) № 113 от 17.02.2011 г. «Об утверждении справочных фармакопей в Республике Молдова».
5 Процесс производства должен соответствовать Правилам и Руководству надлежащей практики производства, утвержденным Министерством здравоохранения.
6. Все клинические исследования, проведенные в Республике Молдова, должны соответствовать положениям Правил надлежащего ведения клинических исследований (Руководство ICH по надлежащей клинической практике), приняты в Республике Молдова согласно Приказу МЗ № 22 от 12 января 2006 г. «Об изменении Приказа МЗ № 10 от 14.01.2002 г. «О проведении клинических исследований лекарственных средств в Республике Молдова».
7. Доклинические (фармакотоксикологические) исследования должны проводиться в соответствии с положениями Руководства надлежащей лабораторной практики, утвержденного приказом Министерства здравоохранения.
8. Для оценки отчета риск-польза необходимо представлять Агентству по лекарствам и медицинским изделиям любую новую информацию, которая не была представлена в первоначальном заявлении, а также все данные фармаконадзора. После выдачи регистрационного свидетельства лекарственного средства для любого изменения данных досье необходимо подавать заявления в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям для его утверждения.
9. Настоящие нормы и протоколы содержат 4 главы:
1) глава I описывает формат заявления, краткую характеристику лекарственного средства, инструкцию по применению/проспект, маркировку и требования к стандартным заявлениям (модули 1-5 формата ОТД и части 1-4 формата не-ОТД);
2) глава II предусматривает освобождения для «специфических заявлений», например, заявления для лекарственных средств с хорошо установленным применением, генерических лекарственных средств , установленных комбинаций, биологически аналогичных продуктов, заявления в чрезвычайных ситуациях и смешанные заявления (документация, сформированная как из данных литературы, так и собственных исследований);
3) глава III относится к требованиям «особых заявлений» для биологических лекарственных средств (Стандартное досье плазмы; Стандартное досье антигенной вакцины), радиофармацевтических препаратов, гомеопатических препаратов, препаратов из лекарственных растений и препаратов ограниченного применения (препараты-сироты);
4) глава IV относится к «лекарственным средствам для сложного лечения» и содержит специфические требования для препаратов генной терапии (используя аутологичные или алогенные системы, а также ксеногенные системы) и препаратов для клеточной терапии как человеческого, так и животного происхождения, а также средства ксеногенного трансплантирования.
1) Необходимо предоставить полное содержание модулей 1-5 досье формата ОТД и части 1-4 формата не-ОТД для досье, представленного для авторизации.
11. Форма заявления
1) В заявлении должно быть указано название лекарственного средства, название активного(-ых) вещества(-в), лекарственная форма, путь введения, сила действия (дозировка) и форма выпуска готового лекарственного средства, включая упаковку.
2) Указывается название и адрес заявителя, владелец Регистрационного свидетельства вместе с названием и адресом производителей и производственных участков, задействованных на разных стадиях производства (включая производителя готового лекарственного средства и производителя(-ей) активного(-ых)вещества(-в).
3) Заявитель должен определить тип заявления и указать образцы, которые прилагаются.
4) К административным данным прилагают:
а) Сертификат на фармацевтический продукт согласно рекомендации ВОЗ (оригинал) или сертификат (регистрационное удостоверение) о регистрации в стране-производителе или держателя (нотариально заверенная копия, апостилированная или легализованная при необходимости) или Регистрационное удостоверение лекарственного средства как минимум в одной из стран Европейского Экономического Пространства или Швейцарии, США, Канаде, Японии, Австралии (нотариально заверенная копия, апостилированная или легализованная при необходимости) или подтверждение прекалификации ВОЗ-ом;
[Пкт.11 подпкт.4), лит.а) в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
b) Лицензия на право производства (нотариально заверенная копия, апостилированная или легализованная при необходимости) и Сертификат GMP для всех производителей, включая производителей активного вещества (предоставляется сертификат GMP или Сертификат соответствия Ph. Eur. (CEP)), производителя in bulk и производителя/ей конечного продукта (согласно рекомендации ВОЗ) с указанием даты и результатов последней инспекции (нотариально заверенная копия, апостилированная или легализованная при необходимости). Для производителей, обладающих сертификатом GMP, зарегистрированных в базе EudraGMDP, нет необходимости предоставлять копии данных сертификатов на бумажном носителе. Ссылка на электронную базу EudraGMDP считается достаточной;
[Пкт.11 подпкт.4), лит.b) в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
c) сведения об авторизации ЛС в других странах с указанием номера и даты регистрационного удостоверения;
d) перечень стран, в которых были поданы заявления на авторизацию;
e) как отмечено в форме заявления, заявитель представляет подробную информацию о лекарственном средстве, указанном в заявлении, юридическом основании для заявления, предлагаемом владельце регистрационного свидетельства и производителе(-ях), информацию о статусе препарата-сироты, научных консультациях и программах разработок в педиатрии.
12. Краткая характеристика лекарственного средства:
Краткая характеристика лекарственного средства, согласно ст.11 Директивы 2001/83/CE Европейского Парламента и Совета ЕС о лекарственных препаратах для человека, содержит в указанном порядке следующую информацию:
1) название лекарственного средства, дозировка и фармацевтическая форма;
2) качественный и количественный состав активных и вспомогательных веществ, наличие которых необходимо учитывать при назначении лекарственного средства. Используются общепринятые названия или химическое описание;
3) фармацевтическая форма;
4) клинические данные:
4.1) показания;
4.2) доза и способ применения для взрослых и, по мере необходимости, для детей;
4.3) противопоказания;
4.4) особые указания по применению и меры предосторожности, а для иммунологических препаратов – меры предосторожности для лиц, которые работают с подобными препаратами и назначают их пациентам, наряду с мерами предосторожности для пациента;
4.5) взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие типы взаимодействия;
4.6) применение во время беременности и лактации;
4.7) способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами;
4.8) побочные реакции;
4.9) передозировка (симптомы, неотложная помощь, антидоты);
5) фармакологические свойства:
5.1) фармакодинамические свойства;
5.2) фармакокинетические свойства;
5.3) доклинические данные по безопасности;
6) фармацевтические данные:
6.1) перечень вспомогательных веществ;
6.2) основные случаи несовместимости;
6.3) срок годности при необходимости указывается срок годности после разведения лекарственного средства или после первого вскрытия первичной упаковки;
6.4) особенные меры безопасности при хранении;
6.5) тип и содержание упаковки;
6.6) специальные меры безопасности при обращении с неиспользованным лекарственным средством или отходами лекарственного средства (в случае необходимости);
7) владелец регистрационного свидетельства лекарственного средства;
8) номер(-а) регистрационного(-ых) свидетельства(-в) лекарственного средства;
9) дата первичной или повторной регистрации лекарственного средства;
10) дата пересмотра текста;
11) для радиофармацевтических лекарственных средств - полное подробное описание внутренней радиационной дозиметрии;
12) для радиофармацевтических лекарственных средств - дополнительные инструкции для приготовления лекарственных средств для немедленного применения и контроля качества такого лекарственного средства и при необходимости максимальный срок хранения, на протяжении которого какой-либо промежуточный препарат, например, элюат или готовое к применению лекарственное средство, которые будут соответствовать спецификациям.
[Пкт.12 в редакции ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
[Пкт.12 изменен ПМЗ58 от 29.01.15, МО39-45/20.01.15 ст.287]
[Пкт.13 исключен ПМЗ58 от 29.01.15, МО39-45/20.01.15 ст.287]
121. Информация краткой характеристики препарата на румынском языке, утвержденная в Румынии, утверждается и в Республике Молдова с условием, что те же серии размещаются на рынке одновременно в обеих странах (общее производство для Республики Молдова и Румынии), а изменения в КХП, листке-вкладыше и маркировке будут представлены в Республике Молдова после утверждения в Румынии.
[Пкт.121 введен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
14. Аннотация-вкладыш: информация для потребитель/пациент
[Пкт.14 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
Текст аннотации–вкладыша должен быть составлен на румынском языке в соответствии с краткой характеристикой лекарственного средства, с использованием четких и понятных для пациента терминов, позволяя потребителям действовать соответственно и при необходимости обратиться к медицинским работникам. Данные в аннотации-вкладыше могут быть представлены на нескольких языках при условии, что в текстах на всех языках будет приведена одинаковая информация.
Аннотация-вкладыш представляется при необходимости отдельно для каждой лекарственной формы и концентрации (если существует больше лекарственных форм, содержащих один и тот же активный/ые ингредиент/ы), согласно европейским требованиям, которые включены в Положение об обеспечении разборчивости, ясности и простоты использования информации в отношении маркировки и аннотации–вкладыша для лекарственных препаратов для человека, утвержденное приказом Агентства по лекарствам и медицинским изделиям, и включает следующую информацию:
1) Для идентификации лекарственного препарата:
а) название лекарственного препарата, которое сопровождается указанием концентрации и лекарственной формы, и при необходимости информацию, указывающую если препарат предназначен для детей в возрасте до 1 года, старше 1 года или взрослым. Международное наименование включается в случае, если лекарственное средство содержит только одно активное вещество, и в случае, если название является коммерческим;
[Пкт.14 подпкт.1), лит.а) изменено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
b) фармакотерапевтическая группа и тип действия в выражениях, понятных для пациента;
2) Показания к применению;
3) Информация, с которой необходимо ознакомиться перед применением лекарственного препарата:
а) противопоказания;
b) надлежащие меры предосторожности при применении;
с) формы взаимодействия с другими лекарственными препаратами, а также другие формы взаимодействия (например, с табаком, алкоголем, пищевыми продуктами), которые могут повлиять на действие лекарственного препарата;
d) особые предостережения.
Информация, указанная в абзацах а)-d), должна:
(i) учитывать особенности некоторых категорий потребителей (например, дети, беременные или кормящие грудью женщины, люди пожилого возраста, пациенты со специфическими видами патологии);
(ii) содержать сведения, если это необходимо, о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами или механизмами;
(iii) содержать сведения о таких вспомогательных веществах, которые важны для безопасного и эффективного использования препарата и которые установлены Положением о перечне вспомогательных веществ, которые должны быть указаны на этикетке и в аннотации-вкладыше лекарственных препаратов для человека, утвержденным приказом Агентства по лекарствам и медицинским изделиям;
4) Необходимые и обычные указания относительно правильного применения, в частности:
а) дозировка;
b) путь введения и, при необходимости, способ применения;
[Пкт.14 подпкт.1), лит.b) изменено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
c) частота применения с указанием, если необходимо, соответствующего времени, когда можно или следует принимать препарат, а также, если это необходимо, в зависимости от свойств препарата:
(i) длительность лечения, если ее следует ограничить;
(ii) меры, которые необходимо принять при передозировке (например, симптомы, меры по оказанию неотложной помощи);
(iii) действия, которые следует предпринять в случае пропуска приема одной или нескольких доз препарата;
(iv) указания при необходимости на риск развития синдрома отмены препарата;
(v) специальная рекомендация о консультации при необходимости врача или фармацевта о способе применения лекарственного препарата;
5) Описание нежелательных эффектов, которые могут наблюдаться при обычном применении лекарственного препарата, а также меры, которые необходимо принять для их устранения; пациентам следует настоятельно рекомендовать при появлении побочного эффекта, не упомянутого в аннотации-вкладыше, обращаться к лечащему врачу или фармацевту;
6) Ссылка на дату истечения срока годности, указанную на этикетке, а также:
а) предупреждение о запрещении пользоваться препаратом после указанной даты, особые условия хранения, если необходимо;
b)·предупреждение о визуальных признаках непригодности лекарственного препарата, если таковые имеются;
с) указание всех активных и вспомогательных веществ в качественном выражении и указание активных веществ в количественном выражении, с использованием их общепринятых наименований для каждой формы выпуска лекарственного препарата;
d) лекарственная форма с указанием содержимого в единицах массы, объема или по количеству дозированных единиц препарата для каждой формы выпуска лекарственного препарата;
e) название и адрес владельца регистрационного сертификата на лекарственный препарат и при необходимости название официального представителя, зарегистрированного в Республике Молдова;
f) название и адрес производителя;
7) Дата последнего пересмотра аннотации-вкладыша;
8) Особое предостережение о необходимости информирования Агентства по лекарствам и медицинским изделиям при возникновении любых побочных реакций.
[Пкт.14 в редакции ПМЗ58 от 29.01.15, МО39-45/20.01.15 ст.287]
141. Информация листка-вкладыша на румынском языке, утвержденная в Румынии, утверждается и в Республике Молдова с условием, что те же серии размещаются на рынке одновременно в обеих странах (общее производство для Республики Молдова и Румынии), а изменения в КХП, листке-вкладыше и маркировке будут представлены в Республике Молдова после утверждения в Румынии.
[Пкт.141 введен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
15. Информация о маркировке:
1) на вторичной упаковке лекарственных средств или в случае, если вторичная упаковка отсутствует, на первичной упаковке должна быть указана следующая информация:
a) название лекарственного средства, дозировка, фармацевтическая форма и в зависимости от случая указание группы, для которой предназначено (новорожденные, дети или взрослые); если лекарственное средство содержит не более трех активных веществ, указывается их международное непатентованное название (МНН) или, если отсутствует общее общепринятое название;
[Пкт.15 подпкт.1), лит.а) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
b) активные вещества, выраженные качественно и количественно на единицу дозирования в зависимости от способа применения для определенного объема или массы, используя общепринятые названия;
c) фармацевтическая форма и содержание препарата, выраженное в массе, объеме или количестве доз лекарственного средства;
d) список известных вспомогательных веществ, обладающих известным действием или эффектом, включенных в Руководство по вспомогательным веществам, которые должны быть указаны на упаковке и в листке-вкладыше лекарственных средств для человека. В случае инъекционных лекарственных средств, лекарственных средств для наружного или офтальмологического применения должны быть указаны все вспомогательные вещества;
[Пкт.15 подпкт.1), лит.d) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
e) путь введения и, при необходимости, способ применения. Предусматривается место для указания назначенной дозы;
[Пкт.15 подпкт.1), лит.e) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
f) особое указание, что лекарственное средство необходимо хранить в недоступном для детей;
[Пкт.15 подпкт.1), лит.f) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
g) особые указания, если необходимо для данного лекарственного средства;
h) дата истечения срока годности (месяц/год);
i) условия хранения;
[Пкт.15 подпкт.1), лит.i) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
j) специальные меры предосторожности, связанные с утилизацией неиспользованного препарата или его отходов, при наличии таковых, а также отправка в любую адекватную систему сбора;
k) имя и адрес владельца регистрационного свидетельства и, если применимо, имя представителя, уполномоченного представлять владельца;
[Пкт.15 подпкт.1), лит.l) исключана ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
m) номер серии производства;
n) в случае лекарственных средств, отпускаемых без рецепта, инструкции по применению.
2) На первичной упаковке при наличии вторичной упаковки должна быть указана, по меньшей мере, следующая информация:
a) название лекарственного средства согласно букве a), подпункта 1) данного пункта;
b) наименование и/или логотип владельца регистрационного свидетельства лекарственного средства;
c) номер серии производства;
d) срок годности;
3) На упаковках малых размеров (до 10 мл) должна быть указана, по меньшей мере, следующая информация:
[Пкт.15 подпкт.3) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
a) название лекарственного средства;
[Пкт.15 подп.3), лит.а) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
b) наименование и/или логотип владельца регистрационного свидетельства лекарственного средства;
c) путь применения;
[Пкт.15 подп.3), лит.с) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
c1) содержание, выраженное в весе, объеме или единицах;
[Пкт.15 подп.3), лит.с1) введена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
d) срок годности;
e) номер производственной серии;
4) Положения для гомеопатических лекарственных средств. Наряду с четким указанием «гомеопатический лекарственный препарат» этикетка и, если необходимо, листок-вкладыш лекарственных средств, указанных в пункте 26 раздела 7 главы II приложения №1 к Приказу Министерства здравоохранения № 739 от 23 июля 2012 предоставляет следующую информацию:
a) научное название препарата или препаратов вместе со степенью разведения с использованием символов фармакопеи. Если гомеопатический препарат включает два или более лекарственных веществ, научные названия этих веществ на этикетке могут быть указаны как торговые названия;
b) наименование и адрес владельца регистрационного свидетельства и, если необходимо, производителя;
c) путь введения и, при необходимости, способ применения;
[Пкт.15 подпкт.4), лит.с) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
d) срок годности, период (месяц, год);
e) фармацевтическая форма;
f) содержание упаковки для продажи;
g) особые условия хранения, если необходимо;
h) особые указания по использованию лекарственного средства, если есть;
i) номер производственной серии;
j) особое указание „Гомеопатический препарат без утвержденных показаний к применению”;
k) регистрационный номер (не обязательно);
l) предупреждение пациенту обратиться к врачу в случае сохранения симптомов.
5) Положения, применимые для препаратов, содержащих радионуклиды:
а) вторичная упаковка и контейнер препарата, содержащего радионуклиды, должны быть маркированы в соответствии с правилами безопасного транспортирования радиоактивных материалов, установленных Международным агентством по атомной энергии. Также маркировка должна соответствовать требованиям, установленным в буквах b) и с) данного пункта;
b) этикетка на защитном контейнере должна включать подробные сведения, указанные в подпункте 1 данного пункта. А также маркировка на защитном контейнере должна полностью разъяснять кодировку на флаконе и при необходимости указать на данное время и дату количество единиц радиоактивности в соотношении на дозу или на флакон, и количество капсул или для жидкости количество миллилитров в контейнере;
с) маркировка флакона должна содержать следующую информацию:
- название или код лекарственного препарата, включая название или химический символ радионуклида;
- номер серии и дата истечения срока годности;
- международный символ радиоактивности;
- название и адрес держателя;
- количество единиц радиоактивности в соответствии с лит. b) данного пункта;
[Пкт.15 подп.5), лит.с) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
d) на упаковку радиофармацевтических препаратов, генераторов радионуклидов, радионуклидных наборов или прекурсоров радионуклидов должна быть нанесена детальная инструкция по применению. Содержание текста данного проспекта должно быть разработано в соответствии с пунктом 14 данного приложения. Также проспект должен включать любые меры безопасности, которые необходимо соблюдать потребителю и пациенту во время приготовления и применения препарата, а также особые меры предосторожности по уничтожению упаковки и ее неиспользованного содержимого.
[Пкт.15 в редакции ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
[Пкт.15 в редакции ПМЗ58 от 29.01.15, МО39-45/20.01.15 ст.287]
151. Вторичная упаковка и листок вкладыш могут содержать символы или пиктограммы для разъяснения некоторой информации, предусмотренной в пунктах 14 и 15 настоящего приложения, и другой информации, соответствующей краткой характеристике лекарственного препарата, которая является важной для пациента, за исключением любой информацию, содержащей элементы рекламного характера.
[Пкт.151 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
152. Информация на вторичной упаковке лекарственного средства должна быть на румынском языке или на румынском языке и на другом или других языках.
Информация на первичной упаковке должна быть на румынском языке и/или на другом или других языках.
Для лекарственных средств, у которых в Республике Молдова зарегистрировано только одно международное непатентованное наименование, лекарственных средств выдающихся по рецепту врача, лекарственных средств госпитального назначения, лекарственных средств для специальной терапии, онкологии, редких болезней, применяемых в целях заместительной терапии, вакцин или препаратов-сирот и др., разрешается представление информации на первичной и вторичной упаковках на языках международного значения и освобождается от требований данного Приказа.
[Пкт.152 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.152 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
153. Название препарата должно быть на упаковке и в формате Брайля.
[Пкт.153 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.153 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
154. Информация о маркировке на румынском языке, утвержденная в Румынии, утверждается и в Республике Молдова с условием, что те же серии размещаются на рынке одновременно в обеих странах (общее производство для Республики Молдова и Румынии), а изменения в КХП, листке-вкладыше и маркировке будут представлены в Республике Молдова после утверждения в Румынии.
[Пкт.154 введен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
16. Информация об экспертах
1) Эксперты должны представлять резюме с замечаниями, сделанными при рассмотрении документов и материалов досье для авторизации, в частности к модулям 3-5 (химическая, фармацевтическая и биологическая документация, доклиническая документация и клиническая документация, соответственно). Резюме эксперта должно освещать критические моменты, связанные с качеством лекарственного средства, доклиническими исследованиями и клиническими испытаниями, и содержать все данные, необходимые для оценивания.
2) Этих требований необходимо придерживаться при заключении общего резюме по качеству, доклинических исследований и клинических испытаний, которые находятся в модуле 2 досье для авторизации на лекарственное средство. В административной части досье должна быть представлена информация, подписанная экспертами, в которой указываются данные об их образовании, специализации и профессиональном опыте. Эксперты должны иметь необходимые профессиональные и технические квалификации. Необходимо указать профессиональные отношения между экспертом и заявителем.
17. Специальные требования к разным типам заявлений приведены в части II настоящих норм и протоколов.
18. Оценка безопасности для окружающей среды
1) К заявлению на авторизацию лекарственных средств добавляют, при необходимости, резюме оценки риска, в котором оценивают возможные риски для окружающей среды из-за использования и/или утилизации лекарственного средства, а также предложения относительно соответствующей информации по маркировке. Необходимо рассмотреть риск для окружающей среды, связанный с высвобождением лекарственных средств, которые содержат или сделаны из ГМО (генетически модифицированные организмы), в соответствии с действующим Законом о биологической безопасности № 755-XV от 21 декабря 2001 г.
2) Информация относительно риска для окружающей среды представляется в виде дополнения к Административной информации для авторизации. Информация включает:
а) вступление;
b) копию возможного письменного соглашения или соглашений на запланированное высвобождение в окружающую среду ГМО с целью изучения и разработки;
c) данные, включая методы выявления и идентификации, а также уникальный код ГМО и любую дополнительную информацию о ГМО или лекарственном средстве, которая имеет значение при оценке риска для окружающей среды;
d) отчет об оценке риска для окружающей среды (ОРОС);
e) на основе вышеизложенной информации и ОРОС – заключение, предлагающее соответствующую стратегию управления рисками относительно ОРОС и исследуемого лекарственного средства, план мониторинга в постмаркетинговый период и определение какой-нибудь специальной информации, которая должна представляться в краткой характеристике лекарственного средства, маркировке и инструкции для медицинского применения;
f) соответствующие мероприятия для информирования населения;
g) приведенная информация должна быть подписана автором с указанием даты, данных относительно образования, специализации и профессионального опыта. Необходимо указать профессиональные отношения между автором и заявителем.
20. Необходимо определить и проанализировать критические моменты. Следует представить обобщенные фактические данные, включая материалы в виде таблиц. В этих отчетах предусматривают перекрестные ссылки на таблицы или на информацию, которая содержится в основной документации, представленной в модуле 3 (химическая, фармацевтическая и биологическая документация), модуле 4 (доклиническая документация) и модуле 5 (клиническая документация).
21. Обзоры и резюме должны отвечать основным принципам и требованиям, изложенным ниже:
1) Общее содержание
а) В модуле 2 представляют содержание научной документации, приведенной в модулях 2 – 5 досье для авторизации формата ОТД/CTD.
2) Вступление
а) Должна быть представлена информация о фармакологической группе, механизме действия и предложенном клиническом применении лекарственного средства, представленного для авторизации.
3) Общее резюме по качеству
а) В общем резюме по качеству следует представлять обзор информации, связанной с химическими, фармацевтическими и биологическими данными.
b) Необходимо обратить особенное внимание на основные критические параметры и вопросы, связанные с аспектами качества, а также представить обоснование в тех случаях, когда не соблюдены соответствующие требования основного руководства. Этот документ должен охватывать область применения и описывать соответствующие данные, которые обстоятельно отражены в химической, фармацевтической и биологической документации досье для авторизации.
4) Обзор доклинических данных
а) Необходимо дать обобщенную и критическую оценку доклинических исследований лекарственного средства на животных/in vitro, а также обсуждение и обоснование стратегии испытания и отклонение от требований соответствующего руководства.
b) Необходимо включить оценку примесей и продуктов распада лекарственного средства вместе с их потенциальными фармакологическими и токсикологическими эффектами, за исключением лекарственных средств биологического происхождения. Следует рассмотреть любые расхождения в хиральности, химической форме и чистоте соединений, которые использовались в доклинических исследованиях, и лекарственном средстве, которое будет производиться.
c) Для лекарственных средств биологического происхождения необходимо оценить соответствие сырья, использованного в доклинических исследованиях, клинических испытаниях, и в лекарственном средстве, которое будет производиться.
d) Любое новое вспомогательное вещество должно быть предметом отдельной оценки по специфической безопасности.
e) Необходимо определить свойства лекарственного средства, доказанные в доклинических исследованиях, а также обсудить значение результатов по безопасности лекарственного средства для планируемого клинического применения при участии человека.
5) Обзор клинических данных
а) Обзор клинических данных должен содержать критический анализ клинических данных, которые включены в резюме и модуль 5 досье для авторизации формата ОТД/CTD. Необходимо представить способ клинической разработки лекарственного средства, включая критический дизайн исследования, решения, принятые относительно исследований, а также проведения этих исследований.
b) Необходимо представить краткий обзор данных клинических исследований, включая важные лимитирующие факторы, а также оценку риск/польза, основанная на выводах клинических исследований. Требуется обосновать предложенную дозу и основное показание для применения, исходя из полученных клинических данных относительно эффективности и безопасности, а также оценить способ, в котором с помощью краткой характеристики лекарственного средства и других подходов можно оптимизировать пользу и обеспечить ограничение рисков.
c) Необходимо объяснить вопросы относительно эффективности и безопасности, которые возникают в процессе разработки, а также вопросы, которые не нашли объяснения.
6) Резюме доклинических данных
а) Резюме доклинических данных нужно представлять на основе фактических результатов фармакологических, фармакокинетических и токсикологических исследований, проведенных на животных/in vitro, в текстовом формате и в виде таблиц, указанных в приложении № 2 к Положению об авторизации лекарственных средств, содержание досье для авторизации формата ОТД/CTD.
7) Резюме клинических данных
а) Необходимо представить подробное, с приведением фактических данных, резюме клинической информации по изучению лекарственного средства, включенной в модуль 5 формата ОТД/CTD. Резюме должно включать результаты всех биофармацевтических исследований, исследований по клинической фармакологии, а также исследований по клинической эффективности и безопасности. Необходимо представить краткий обзор индивидуальных исследований.
Клиническая информация в виде резюме должна представляться в порядке, указанном в приложении № 2 к Положению об авторизации лекарственных средств, содержание досье для авторизации формата ОТД/CTD.
1) Химические, фармацевтические и биологические данные, которые необходимо представлять, должны включать для активного(-ых)вещества(-в) и готового лекарственного средства всю информацию о: разработке, производственном процессе, характеристиках и свойствах, процедуре и требованиях контроля качества, стабильности, а также описание состава и оформление готового лекарственного средства.
2) Необходимо представить два основных блока информации: об активном(-ых) веществе(-ах) и готовом лекарственном средстве соответственно.
3) В этом модуле дополнительно должна быть представлена подробная информация об исходных материалах и сырье, используемых при производстве активного(-ых)вещества(-в) и вспомогательных веществ, которые входят в состав готового лекарственного средства.
4) Все методики и методы тестирования, использованные при производстве и контроле активного(-ых) вещества(-в)и готового лекарственного средства, следует излагать точно и детально, чтобы можно было воспроизвести их при проведении контрольного тестирования, по требованию Агентства по лекарствам и медицинским изделиям. Все методы тестирования должны соответствовать современному научному уровню, а также должны быть валидированы. Следует представлять результаты по валидации. Если используются методы тестирования, включенные в Европейскую фармакопею, то это изложение необходимо заменить соответствующей ссылкой на монографию(-и) и общий(-ие) раздел(-ы).
5) Для всех веществ, лекарственных средств и лекарственных форм, указанных в монографиях Европейской фармакопеи, необходимо делать ссылку на фармакопеи. Относительно веществ, которые не указаны в Европейской фармакопее, применяется Приказ министра здравоохранения №113 от 17.02.2011 «Об утверждении справочных фармакопей в Республике Молдова».
6) Однако, если исходное вещество, отмеченное в Европейской фармакопее, получают способом, при котором возникают примеси, которые не контролируются по монографии фармакопеи, то необходимо указать эти примеси и их допустимые максимальные границы, а также представить соответствующую методику их определения. В случае, если спецификация, включенная в монографию Европейской фармакопеи, является недостаточной для обеспечения качества вещества, Агентство по лекарствам и медицинским изделиям потребует от владельца регистрационного свидетельства представить более подробную спецификацию. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям должно проинформировать об этом органы, ответственные за данную фармакопею. Кроме того, владелец регистрационного свидетельства должен представить органам, которые несут ответственность за вышеупомянутую фармакопею, подробную информацию о предполагаемом неполном объеме данных и применении дополнительных спецификаций.
7) Если методы анализа включены в Европейскую фармакопею, то нет необходимости приводить их полное изложение, достаточно в каждом разделе, в котором планировалось изложение данного метода, делать соответствующую ссылку на монографию(-и) и общий(-е) раздел(-ы).
8) Если исходные материалы и сырье, активное(ые) или вспомогательное(ые) вещество(а) не описаны в Европейской фармакопее, в таких случаях заявитель должен представить копию монографии вместе с валидированными аналитическими методиками, описанными в монографии.
9) Если активное вещество и/или вспомогательное(-ые) вещество(-а) и исходный/ые материал/ы описаны в монографии Европейской фармакопеи, заявитель может представить сертификат соответствия, который выдается Европейским директоратом по вопросам качества лекарственных средств [European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM)], в соответствующем разделе этого модуля. Считается, что сертификаты соответствия монографии Европейской фармакопеи замещают существенные данные в соответствующих разделах, отмеченных в этом модуле. Производитель вещества должен подтвердить в письменном виде заявителю, что производственный процесс не изменялся со времени выдачи сертификата соответствия Европейским директоратом по вопросам качества лекарственных средств EDQM.
10) Для хорошо изученного активного вещества производитель активного вещества или заявитель могут представить материалы по:
а) подробному описанию производственного процесса;
b) контролю качества в процессе производства;
c) валидации процесса в виде отдельного документа, переданного непосредственно Агентству по лекарствам и медицинским изделиям производителем активного вещества, в виде мастер-файла на активное вещество active [Active Substance Master File (ASMF)].
11) Однако в таком случае производитель активного вещества должен представить заявителю готового лекарственного средства все данные, которые могут позже понадобиться последнему при принятии ответственности за лекарственное средство. Производитель должен представить заявителю письменное подтверждение, что он гарантирует соответствие между сериями (партиями), а также что он не будет вносить изменения в производственный процесс или спецификацию, не проинформировав об этом заявителя. Документы и подробную информацию, которые сопровождают заявление на внесение такого изменения, необходимо подавать в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям; эти документы и данные также представляются заявителю в тех разделах, где они касаются открытой части мастер-файла на активное вещество.
12) Необходимо описать особые меры пресечения передачи губчатой энцефалопатии животных (сырье, полученное от жвачных животных): на каждой стадии производственного процесса заявитель должен продемонстрировать соответствие использованных материалов Ветеринарно-санитарным нормам об установлении правил по контролю и надзору за передающимися губкообразными энцефалопатиями (Постановление Правительства №1081 от 22.09.2008). Подтвердить соответствие, ссылаясь на вышеуказанные нормы, можно, или представив сертификат соответствия конкретной монографии Европейской фармакопеи, который выдан Европейским директоратом по вопросам качества лекарственных средств (EDQM), или путем представления научных данных для обоснования этого соответствия.
13) Следует представить информацию об оценке риска потенциального заражения посторонними агентами независимо от того, имеют они вирусное происхождение или нет, согласно требованиям, изложенным в специальных руководствах, а также в общих монографиях и общих разделах Европейской фармакопеи.
14) В определенном объеме необходимо описать специальные приборы и оборудование, которые могут применяться на любой стадии производственного процесса и этапе контроля лекарственного средства.
15) По возможности и при необходимости необходимо предусмотреть маркировку относительно устройств для введения лекарственных средств, регламентированную национальным законодательством для изделий медицинского назначения.
23. Активное(-ые) вещество(-а) (Общая информация и информация об исходных материалах)
1) Представляется информация о названии активного вещества, включая международное непатентованное название (МНН), при наличии - фармакопейное название, отмеченное в Европейской фармакопее, и химическое название.
а) Представляется структурная формула, включая относительную и абсолютную стереохимию, молекулярная формула и относительная молекулярная масса. Для биологических лекарственных средств при необходимости необходимо представить схематическую последовательность аминокислот и относительную молекулярную массу.
Для биологических лекарственных средств необходимо представить перечень физическо-химических и других свойств активного вещества, включая биологическую активность.
2) В контексте данных норм и протоколов исходными материалами считают все материалы, из которых производится или экстрагируется активное вещество.
а) Для лекарственных средств биологического происхождения исходными материалами считают любое вещество биологического происхождения, а именно микроорганизмы, органы и ткани животного или растительного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь или плазму) человеческого или животного происхождения, биотехнологические клеточные компоненты (рекомбинантные или нерекомбинантные субстраты клетки, включая первичные клетки).
Лекарственное средство биологического происхождения - это средство, активное вещество которого является биологическим веществом. Биологическое вещество - это вещество, которое производится или экстрагируется из биологического источника и для описания и определения качества которого необходимо представлять комбинацию физическо-химических и биологических методов анализа вместе с описанием процесса производства и его контроля. Биологическими лекарственными средствами считают: иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, которые являются производными крови и плазмы человека, как они определены в главе I раздела 2 Положения об авторизации лекарственных средств; лекарственные средства, которые получены с помощью следующих биотехнологических методов:
- технологии рекомбинантной ДНК;
- контролируемой экспрессии генов, которые кодируют биологически активные белки прокариотов и эукариотов, в том числе трансформируемых клеток животных; методов получения гибридов и моноклональных антител лекарственных средств для сложного лечения и тому подобное, как они определены в главе IV данных норм и протоколах.
Любые другие вещества, используемые для производства или экстрагирования активного(-ых) вещества(-в), но из которых это активное вещество непосредственно не получают, а именно: реагенты, питательные среды, сыворотка зародыша эмбриона, добавки и буферы, которые применяются в хроматографии и тому подобное, считают исходными материалами.
24. Процесс производства активного вещества/активных веществ:
1) Заявитель обязан представить описание производственного процесса активного вещества. Для адекватного описания процесса производства и его контроля нужную информацию необходимо подать в соответствии с установленными требованиями Агентства по лекарствам и медицинским изделиям/EMEA.
2) Все материалы, необходимые для производства активного(-ых) вещества(-в), нужно перечислять с указанием стадии производства, на которой используется каждый материал. Необходимо представить информацию о качестве и контроле этих материалов. А также необходимо представить информацию, которая доказывает, что все материалы соответствуют требованиям относительно их запланированного использования.
а) Необходимо перечислить исходные материалы (сырье), а также привести показатели их качества и методы контроля.
b) Необходимо представить название, адрес и указать обязанности каждого производителя, включая контрактные компании, а также информацию о каждом из запланированных производственных участков или лабораторий, вовлеченных в производство и тестирование.
3) Для лекарственных средств биологического происхождения установлены также следующие дополнительные требования.
а) Необходимо представить описание и документальное подтверждение происхождения и истории исходных материалов.
b) Относительно особых специфических мероприятий по предотвращению передачи губчатой энцефалопатии заявитель должен подтвердить, что активное вещество соответствует Ветеринарно-санитарным нормам об установлении правил по контролю и надзору за передающимися губкообразными энцефалопатиями.
c) При использовании банков клеток представляются доказательства того, что характеристики клеток остались неизменными при том количестве пассажей, которые используются для производства, а также на протяжении следующего периода.
d) Посевные материалы, банки клеток, пулы сывороток или плазмы и другие материалы биологического происхождения всегда при необходимости исходные вещества, из которых они получены, испытываются на наличие посторонних агентов.
e) Если присутствие потенциально патогенных посторонних агентов избежать невозможно, то исходное вещество необходимо использовать только в том случае, когда при последующей обработке будет обеспечиваться удаление и/или инактивация данных посторонних агентов, и это должно быть доказано валидацией.
f) По возможности производство вакцин должно быть основано на системе посевных и на банки клеток стабилизированных. Для бактериальных и вирусных вакцин характеристика инфекционного агента должна быть продемонстрирована на семенах, кроме того, для живых вакцин, стабильность характеристик ослабления должна быть продемонстрирована на семенах, если такое доказательство не является достаточным. Характеристики ослабления должны быть продемонстрированы на стадии производства.
g) Для лекарственных средств, полученных из крови или плазмы человека, в соответствии с положениями, изложенными в части III настоящих норм и протоколов, необходимо описать и документально подтвердить происхождение, критерии и методы отбора, транспортировки и хранения исходных материалов.
h) Необходимо описать производственные помещения и оборудование.
4) В соответствующем порядке необходимо представить информацию о методах контроля и критериях приемлемости на каждой критической стадии, информации о качестве и контроле промежуточных продуктов, а также о стадиях процесса валидации и/или его анализе.
5) Если присутствие потенциально патогенных посторонних агентов избежать невозможно, то исходные вещества необходимо использовать только в тех случаях, когда следующая обработка обеспечивает их удаление и/или инактивацию, и это должно пройти процесс валидации в разделе, который относится к оценке вирусной безопасности.
i) Необходимо представить для активного вещества описание и обсуждение существенных изменений, внесенных в производственный процесс во время разработки, и/или замены производственного участка.
25. Описание характеристик активного вещества/активных веществ
1) Необходимо представить данные относительно структуры и других характеристик активного вещества/активных веществ.
2) Следует подтвердить структуру активного вещества/активных веществ, основываясь на любых физико-химических, и/или иммунохимических, и/или биологических методах, а также представить информацию о примесях.
26. Контроль активного вещества/активных веществ
1) Необходимо представить подробную информацию о спецификациях, используемых для последующего выборочного контроля активного вещества/активных веществ, обосновывая выбор этих спецификаций, методов анализа и их валидации.
2) Необходимо представить результаты контроля отдельных серий, изготовленных на этапе разработки.
27. Стандартные образцы и вещества
1) Необходимо определить и обстоятельно описать стандартные препараты и стандартные образцы. При возможности необходимо применять химические стандартные образцы и биологические стандартные препараты, описанные в Европейской фармакопее.
28. Система упаковки/укупорка активного вещества/активных веществ
1) Необходимо представить описание контейнера и системы упаковки/укупорки и спецификации ее компонентов.
29. Стабильность активного вещества/активных веществ
1) Необходимо представить краткие сведения о типе проведенных исследований, использованные протоколы и полученные во время исследований результаты.
2) Необходимо представить оформленные в соответствующем формате подробные результаты исследования стабильности, включая сведения об аналитических методиках, которые используются для получения данных, и валидацию этих методик.
3) Необходимо представить протокол об исследовании стабильности в пострегистрационный период и гарантии заявителя относительно проведения этих исследований.
30. Готовое лекарственное средство. Описание и состав лекарственного средства
1) Необходимо представить описание готового лекарственного средства и его состава.
2) Информация должна охватывать описание лекарственной формы и состава с перечнем всех компонентов готового лекарственного средства, их количеств в пересчете на единицу дозы, функции компонентов лекарственного средства:
а) активное(ые) вещество(-в);
b) вспомогательное(-ые) вещество(-а), независимо от его (их) происхождения или количества, включая красители, консерванты, модификаторы, стабилизаторы, сгустители, эмульгаторы, вкусовые и ароматические вещества и тому подобное;
c) составные компоненты оболочек лекарственных средств, которые попадают в организм пациента при внутреннем применении или любым другим путем введения (твердые капсулы, мягкие капсулы, капсулы ректальные, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки, покрытые пленочной оболочкой и тому подобное);
d) эти сведения необходимо дополнить другими существенными данными относительно типа контейнера и при необходимости способа его закупоривания вместе с подробной информацией об устройствах, с помощью которых будет использоваться или вводиться лекарственное средство, и которые будут поставляться вместе с лекарственным средством.
3) Выражение “принятая терминология” используется при описании компонентов лекарственных средств:
а) для веществ, которые приводятся в Европейской фармакопее, или согласно фармакопеям, утвержденным в Республике Молдова, приведенным в начале соответствующей монографии, ссылка на конкретную фармакопею;
b) для других веществ - международное непатентованное название (МНН), рекомендуемое Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), или при его отсутствии – точное научное название; для веществ, которые не имеют международного непатентованного названия или точного научного названия, необходимо представить данные о том, каким образом и из чего они произведены, при необходимости сопровождая эту информацию соответствующими важными деталями;
c) для красителей их обозначение - соответствующим кодом “Е”, присвоенным им Европейской директивой, внедряемой в Республике Молдова, согласно Решению главного государственного санитарного врача № 05а-00 от 17.12.2001 «Об утверждении и реализации Норм и правил по пищевым добавкам”.
4) Для того, чтобы представить “количественный состав” активного вещества/активных веществ в готовых лекарственных средствах необходимо, в зависимости от рассмотренной лекарственной формы, указать массу либо количество единиц биологической активности в расчете или на единицу дозы, либо на единицу массы или единицу объема каждого активного вещества.
5) Если активные вещества представлены в виде соединений или производных, то необходимо представить их количественное выражение, указав их общую массу, а при необходимости - массу активной части или активных частей молекулы.
6) Для лекарственных средств, которые содержат активное вещество и впервые заявлены для авторизации в Молдове, количественную характеристику активного вещества, которое является солью или гидратом, необходимо всегда выражать в пересчете на массу активной части или активных частей молекулы. Эта количественная характеристика должна быть одинаковой во всех документах по авторизации лекарственных средств, поданных впоследствии на авторизацию в Республике Молдова.
7) Для веществ, которые нельзя определять молекулярно, указывают единицы биологической активности, когда есть Международные единицы биологической активности, установленные ВОЗ, необходимо их применить. Если Международные единицы не установлены, то единицы биологической активности нужно выражать таким образом, чтобы представить однозначную информацию об активности вещества и при возможности должна быть указана биологическая активность на единицу Европейской фармакопеи.
31. Фармацевтическая разработка
1) В этом разделе представляется информация об исследовании по разработке, проведенном с целью доказательства того, что лекарственная форма, состав, производственный процесс, система упаковки/укупорки контейнера, микробиологические свойства и инструкции по использованию соответствуют планируемому применению, отмеченному в досье для авторизации заявителя.
2) Исследования, описанные в этом разделе, должны отличаться от посерийных контрольных тестирований, которые проводятся в соответствии со спецификациями. Необходимо определить и описать критические параметры состава и характеристики процесса, которые могут влиять на воспроизводимость серий, действие и качество лекарственного средства, при представлении дополнительных подтвержденных данных необходимо ссылаться на соответствующие пункты модуля 4 (отчеты о доклинических исследованиях) и модуля 5 (отчеты о клинических испытаниях) досье для авторизации.
а) Необходимо обосновать совместимость активного вещества со вспомогательными веществами, а также основные физико-химические свойства активного вещества, которые могут повлиять на действие готового лекарственного средства, или совместимость разных активных веществ одного с другим в случае комбинированных лекарственных средств.
b) Необходимо документально обосновать выбор вспомогательных веществ, особенно относительно их соответствующих функций и концентраций.
c) Необходимо представить описание разработки готового лекарственного средства, принимая во внимание предлагаемый путь введения и способ применения.
d) Наличие каких-нибудь излишков в составе/ах должно/ы быть обосновано/ы.
e) Необходимо документально указать и обосновать любые физико-химические и биологические свойства и любые важные параметры, которые касаются действия готового лекарственного средства.
f) Необходимо представить информацию о выборе и оптимизации производственного процесса, а также о расхождении между производственным/ых процессом/ах, который использовали при изготовлении серий, задействованных в фазах клинических испытаний, и планируемым серийным процессом производства готового лекарственного средства.
g) Необходимо обосновать пригодность контейнера и системы укупорки, которая используется для хранения, перевозки и применения готового лекарственного средства. При этом может понадобиться описание потенциального взаимодействия между лекарственным средством и контейнером.
h) Как для нестерильных, так и для стерильных лекарственных средств необходимо представить и задокументировать микробиологические свойства лекарственной формы в соответствии с требованиями Европейской фармакопеи.
i) С целью подтверждения соответствующей информации, нанесенной на маркировке относительно применения растворителя(-ей) или дозатора, необходимо документально обосновать совместимость готового лекарственного средства с дозатором или растворителем(-ями), предназначенным(-и) для разведения перед применением.
32. Процесс производства лекарственного средства
1) Описание способа производства, отмеченного в заявлении об авторизации лекарственного средства, составляется таким образом, чтобы представить адекватное краткое резюме, соответствующее характеру выполняемых операций.
2) С этой целью метод производства должен включать, как минимум:
а) описание разных стадий производства, включая контроль в процессе производства и соответствующие критерии приемлемости оценки того, могут ли процессы, которые используются при производстве, повлечь какие-нибудь нежелательные изменения компонентов лекарственной формы;
b) в случае непрерывного производственного процесса - подробное описание предупредительных мер, необходимых для обеспечения однородности готового лекарственного средства;
c) экспериментальные исследования по валидации производственного процесса при использовании нестандартных методов производства или в случае, когда процесс критический для лекарственного средства;
d) для стерильных лекарственных средств - подробное описание существующих процессов стерилизации и/или асептических процессов;
e) детальная производственная рецептура (состав на серию).
3) Необходимо указать название, адрес и объем ответственности каждого из производителей, включая контрактные компании, и каждый предлагаемый производственный участок, задействованный в производстве и анализе.
4) Необходимо дать описание методик контроля качества лекарственного средства, которые могут применяться на промежуточных стадиях технологического процесса, с целью обеспечения стандартности производственного процесса.
а) Эти методики являются важными с точки зрения проверки соответствия лекарственного средства производственной рецептуре, особенно в тех случаях, когда заявитель предлагает аналитический метод контроля готового лекарственного средства, которое не включает количественного определения всех активных веществ (или всех вспомогательных компонентов, которые должны отвечать тем самым требованиям, что и активные вещества).
b) То же касается случаев, когда контроль качества готового лекарственного средства зависит от контрольного тестирования в процессе производства, особенно в тех случаях, когда лекарственное средство существенно зависит от метода его приготовления.
5) Необходимо представить описание, документацию и результаты исследований по валидации для критических стадий или критических методов количественного определения, которые используются в производственном процессе.
33. Контроль вспомогательных веществ
1) Следует представить перечень всех исходных материалов, необходимых для производства вспомогательных веществ, с указанием того, на каком этапе процесса используется каждый из материалов. Должна представляться информация о качестве и контроле этих материалов, а также информация, которая демонстрирует, что материалы соответствуют стандартам с точки зрения их предполагаемого применения.
а) Во всех случаях краситель должен удовлетворять требованиям Европейской директивы, внедряемой в Республике Молдова Решением главного государственного санитарного врача № 05a-00 от 17.12.2001 «Об утверждении и реализации Норм и правил по пищевым добавкам».
2) Для каждого вспомогательного вещества должны быть представлены детальные спецификации и их обоснование. Необходимо описать и должным образом валидировать аналитические методики.
3) Особенное внимание необходимо уделить вспомогательным веществам человеческого или животного происхождения.
а) С целью соблюдения особых мер по предотвращению передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных заявитель также должен подтвердить и для вспомогательных веществ, что лекарственное средство производится в соответствии с Ветеринарно-санитарными нормами об установлении правил по контролю и надзору за передающимися губкообразными энцефалопатиями.
b) Соответствие требованиям вышеупомянутого руководства можно подтвердить, представив (предпочтительно) сертификат соответствия монографии Европейской фармакопеи относительно возбудителей губчатой энцефалопатии или научные данные, которые обосновывают это соответствие.
4) Новые вспомогательные вещества:
а) для вспомогательных веществ, которые используются впервые в лекарственном средстве или применяются для нового пути введения, необходимо представлять полное описание производства, свойств и контроля со ссылкой на подтвержденные доклинические и клинические данные относительно безопасности. Эта информация должна быть оформленной так, как указано выше для активного вещества;
b) необходимо представить документ, который содержит подробную химическую, фармацевтическую и биологическую информацию. Эта информация должна быть оформленной так, чтобы соответствовала формату, указанному в химической, фармацевтической и биологической документации относительно активного вещества в досье для авторизации;
c) информация о новом вспомогательном веществе может быть представлена в виде отдельного документа, оформленного так, как описано в предыдущих параграфах. Если заявитель и производитель нового вспомогательного вещества не является одним и тем же лицом, данный отдельный документ должен представляться самостоятельно производителем заявителю для представления его в Агентстве по лекарствам и медицинским изделиям;
d) дополнительная информация о результатах исследования токсичности нового вспомогательного вещества должна представляться в доклинической документации досье для авторизации;
e) результаты клинических исследований для нового вспомогательного вещества следует описывать в модуле 5.
34. Контроль лекарственного средства
1) При контроле готового лекарственного средства считается, что к серии готового лекарственного средства принадлежат все единицы лекарственной формы, которые производили из одного количества сырья и подвергали одинаковой последовательности технологических операций и/или стерилизации, или в случае непрерывного производственного процесса все единицы готовой продукции, которые производили за определенный отрезок времени.
2) Максимально допустимое отклонение содержания активного вещества в готовом лекарственном средстве, на момент его производства, не должно превышать ± 5 %, за исключением соответствующим образом обоснованных случаев.
3) Необходимо представить подробную информацию о спецификациях (при выпуске и на протяжении срока годности) с обоснованием их выбора, методов анализа и их валидации.
35. Стандартные образцы и вещества
Необходимо определить и обстоятельно описать стандартные препараты и стандартные образцы, которые используются при контроле готового лекарственного средства, если о них не указано в разделе, относительно активного вещества.
36. Система упаковки/укупорки лекарственного средства
1) Необходимо представить описание контейнера/ов и укупорочной системы/систем, включая указание материалов, из которых сделан каждый компонент первичной упаковки, а также их спецификации.
2) Спецификации должны включать описание и методы контроля. При необходимости должна представляться информация о нефармакопейных методах (включая их валидацию).
3) Для нефункциональных внешних упаковочных материалов представляется только краткое описание. Для функциональных компонентов вторичной упаковки представляется дополнительная информация.
37. Стабильность лекарственного средства
1) Необходимо представить краткие резюме о видах проведенных исследований, использованные протоколы и полученные во время исследований результаты.
2) Необходимо представить оформленные в соответствующем формате подробные результаты исследования стабильности, включая сведения об аналитических методиках, которые используются для получения данных, и валидацию этих методик; в случае вакцин необходимо представить по обстоятельствам информацию о кумулятивной стабильности.
3) Необходимо представить протокол по изучению стабильности в послерегистрационный период и гарантии заявителя относительно этих исследований.
1) Фармакологические и токсикологические тесты должны определить:
а) потенциальную токсичность лекарственного средства и любые опасные или нежелательные токсические реакции, которые могут возникнуть в условиях его применения человеком; должна быть приведена их оценка с учетом соответствующих патологических состояний;
b) фармакологические свойства лекарственного средства по качественным и количественным показателям относительно предложенного клинического применения. Все результаты должны быть достоверными и иметь общее применение. Всегда при планировании экспериментальных исследований и оценке полученных данных необходимо использовать методы математической и статистической обработки результатов.
2) Кроме того, необходимо представить клиницистам информацию о терапевтическом и токсикологическом потенциале лекарственного средства.
3) Для биологических лекарственных средств, таких как иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, полученные из крови или плазмы человека, может понадобиться адаптация требований данного модуля к конкретному лекарственному средству, поэтому заявитель должен представить обоснование использованной программы исследования.
4) При подготовке программы исследования необходимо учитывать, что:
а) все исследования, которые требуют повторного введения лекарственного средства, должны планироваться, учитывая вероятную стимуляцию образования антител и вероятное влияние антител на организм;
b) также необходимо рассмотреть вопрос целесообразности проведения исследований репродуктивной функции, эмбриональной/фетальной и перинатальной токсичности и возможного мутагенного и канцерогенного действия. Если причиной токсичности является не активное вещество, а другие вещества, то можно не проводить исследования при условии, когда существует достоверное подтверждение относительно исключения этих компонентов из лекарственного средства.
5) Если вспомогательное вещество используется в фармацевтической практике впервые, необходимо провести его токсикологические и фармакокинетические исследования.
6) Если существует вероятность значительного распада лекарственного средства во время его хранения, необходимо рассмотреть вопрос о проведении токсикологического исследования продуктов распада.
39. Фармакология
К фармакологическим исследованиям необходимо применять два разных подхода:
а) во-первых, действия относительно предлагаемого терапевтического применения должны быть соответствующим образом исследованы и описаны. При возможности должны использоваться признанные и валидированые методики исследования как in vivo, так и in vitro. Описание новых экспериментальных методик должно быть достаточно подробным, чтобы обеспечить их воссоздание. Результаты нужно представлять по количественным показателям, например, кривыми доза-эффект и/или время-эффект и тому подобное. Результаты должны сопоставляться с данными, которые характеризуют вещество или вещества с аналогичным терапевтическим действием;
b) во-вторых, исследователь должен представить данные об основных нежелательных фармакодинамических свойствах активного вещества с указанием его косвенного действия на основные функции физиологических систем организма. Если дозы лекарственного средства, которые вызывают негативные побочные реакции, являются близкими к дозам, рекомендуемым для медицинского применения, эти исследования должны быть углубленными. Если экспериментальные методы не являются стандартными, они должны быть достаточно детально описаны, чтобы иметь возможность их воссоздания и подтверждения их достоверности. Результаты эксперимента должны быть четко представлены и доказана их статистическая достоверность. Любые количественные изменения реакций, которые возникли в ответ на повторное введение активного вещества, должны быть исследованными.
2) Изучение фиксированных комбинаций активных веществ относительно их фармакодинамического взаимодействия должно обосновываться либо на фармакологических предпосылках, либо на терапевтических показаниях. В первом случае фармакодинамическое исследование должно подтвердить взаимодействия, которые делают такую комбинацию значимой для терапевтического применения. Во втором случае, когда научное обоснование такой комбинации веществ базируется на экспериментальной терапии, исследование должно установить возможность подтверждения на животных действия, которое ожидается от такой комбинации веществ, и, по крайней мере, значимость каких-либо выявленных побочных реакций.
40. Фармакокинетика
1) Фармакокинетические исследования включают анализ всех процессов, которые происходят с действующим веществом и его метаболитами в организме, и охватывают изучение всасывания, распределения, биотрансформации и выведения этих веществ.
2) Исследование каждого из этих этапов может осуществляться как с помощью физических, химических или биологических методов, так и путем изучения фактической фармакодинамической активности самого активного вещества.
3) Информация о распределении и выведении из организма является необходимой во всех случаях, когда такие данные являются обязательными для определения доз для человека, и в случие химиотерапевтических лекарственных средств (антибиотики и другие) и веществ, использование которых зависит от их нефармакодинамических эффектов (например, многочисленные диагностические средства и другие).
4) Можно также провести исследования in vitro, преимуществом которых является использование тест-систем человеческого происхождения и сравнения с тест-системами животного происхождения (то есть связывание с белками, метаболизм, взаимодействие между лекарственными средствами).
5) Фармакокинетические исследования фармакологически активных веществ являются обязательными. При использовании новых фиксированных комбинаций известных активных веществ, которые уже были исследованы, в соответствии с положениями настоящих норм и протоколов, фармакокинетические исследования могут не проводиться, если такое решение обосновано результатами исследования токсичности и экспериментальных терапевтических испытаний.
6) Дизайн фармакокинетических исследований должен обеспечивать сравнение данных для животных и человека и экстраполяцию на человека результатов, полученных для животных.
41. Токсикология
1) Токсичность при одноразовом введении.
а) Исследование токсичности при одноразовом введении включает качественный и количественный анализ токсичных проявлений, которые могут возникнуть в результате одноразового введения активного вещества или активных веществ, которые содержатся в лекарственном средстве в таких пропорциях и в физико-химическом состоянии, как и в готовом лекарственном средстве.
b) Исследование токсичности при введении одноразовой дозы должно проводиться в соответствии с существующими требованиями и методическими рекомендациями EMEA.
2) Токсичность при повторных (многократных) введениях.
а) Исследование токсичности при повторном (многократном) введении должно быть направленным на выявление любых физиологических и/или патологоанатомических изменений, которые возникли в результате многократного введения активного вещества или комбинации активных веществ, и определения того, как эти изменения зависят от дозы.
b) Как правило, желательно, чтобы были выполнены два исследования: одно краткосрочное длительностью 2 - 4 недели, другое - долгосрочное. Длительность последнего зависит от длительности клинического применения лекарственного средства. Его целью является экспериментальное определение и описание потенциальных побочных реакций, которые должны быть учтены при проведении клинических испытаний. Длительность испытаний определяется в соответствии с существующими требованиями и методическими рекомендациями EMEA.
3) Генотоксичность
а) Целью изучения мутагенного и кластогенного потенциала является выявление нарушений, которые могут вызвать активное вещество в генетическом материале отдельного организма или в клетках. Мутагенные вещества являются опасными для здоровья человека, поскольку действие мутагена вызывает мутации в половых клетках и способствуют возникновению наследственных нарушений, а также вызывают мутации в соматических клетках, что может приводить к развитию злокачественных новообразований. Эти исследования являются обязательными для всех новых активных веществ.
4) Канцерогенность. Исследования канцерогенного потенциала обычно проводятся, если:
а) лекарственное средство предназначено для длительного непрерывного или периодического (с перерывами) применения на протяжении всей жизни больного;
b) при проведении токсикологических исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного средства выявлены изменения, которые вызывают обеспокоенность по поводу их канцерогенного потенциала, например активное вещество принадлежит к химическому классу или является близким по структуре к известным канцерогенам или коканцерогенам;
c) нет необходимости проводить такие исследования с безусловно генотоксическими соединениями, поскольку считается, что они являются трансвидовыми канцерогенами и составляют опасность для человека.
5) Репродуктивная токсичность и токсическое влияние на развитие
а) Исследования возможных нарушений репродуктивной функции у мужчин и женщин, а также негативного влияния на потомство осуществляются с помощью соответствующих испытаний.
b) Они включают исследование влияния на репродуктивную функцию половозрелых самцов и самок, исследования токсического и тератогенного влияния на потомство на всех стадиях развития от зачатия до половой зрелости, а также латентных эффектов, когда исследуемое лекарственное средство применялось для лечения беременных женщин.
c) Отсутствие подобных исследований должно быть соответствующим образом обосновано.
d) В зависимости от показаний для применения лекарственного средства может понадобиться проведение дополнительных исследований развития, например, при наличии обоснования введения лекарственного средства детям.
e) Исследования эмбриотоксичности, как правило, проводятся на двух видах млекопитающих, одним из которых не являются грызуны. Исследования пери- и постнатальной токсичности должны проводиться, по крайней мере, на одном виде животных. Если известно, что метаболизм лекарственного средства для определенного вида животных является аналогичным метаболизму у человека, при проведении исследований целесообразно использовать именно этот вид. Желательно также, чтобы один из видов животных был тем же, который использовался при проведении исследований токсичности при повторном (многократном) введении.
f) При планировании исследований необходимо учитывать уровень научных знаний на момент подачи заявления.
6) Местная переносимость
а) Целью изучения местной переносимости является определение местного действия лекарственного средства (активных и вспомогательных веществ) на ткани организма в тех участках, которые могут контактировать с лекарственным средством, в результате его введения при клиническом применении. Стратегия исследования должна быть направлена на то, чтобы отличить какое-нибудь механическое влияние введения или действие, обусловленное физико-химическими свойствами лекарственного средства, от токсического или фармакодинамического эффекта.
b) Исследование местной переносимости должно осуществляться с использованием лекарственного средства, разработанного для применения человеком. Животным контрольной группы вводится наполнитель/растворитель для введения исследуемого лекарственного средства и/или вспомогательные вещества. При необходимости следует дополнительно включать группу позитивного контроля или вещества сравнения.
c) Дизайн исследования местной переносимости (выбор видов животных, длительность, частота, способ введения, дозы) определяется заданиями исследования и рекомендуемыми условиями его клинического применения. При необходимости проводят исследование обратимости местных повреждений.
d) Исследование на животных можно заменить испытаниями с использованием валидированных методов in vitro, если результаты исследований позволяют определить соотношение «польза/риск».
e) Для химических веществ, которые применяются местно (например, дермальные, ректальные, вагинальные), должен оцениваться их сенсибилизирующий потенциал с использованием, по меньшей мере, одной тест-системы (исследование на морских свинках или местных лимфатических узлов).
1) Общая схема представляется согласно приложению №2 к Положению об авторизации.
43. Содержание: основные принципы и требования
1) Клинические данные должны быть представлены в соответствии с Правилами надлежащей практики в клинических испытаниях (ICH Guideline For Good Clinical Practice), утвержденными в Республике Молдова Приказом Министерства здравоохранения № 22 от 12 января 2006 года “Об изменении Приказа МЗРМ № 10 от 14.01.2002 “о проведении клинических испытаний лекарственных средств в Республике Молдова”, должны способствовать формированию мнений, достаточно обоснованных и достоверных, с научной точки зрения, а также сделать выводы относительно соответствия, отвечает ли исследуемое лекарственное средство условиям выдачи регистрационного свидетельства. Следовательно, важным требованием является то, что преданию огласке подлежат результаты всех клинических испытаний как благоприятные, так и неблагоприятные.
2) Клиническим испытаниям всегда должны предшествовать соответствующие фармакологические и токсикологические исследования, проведенные на животных, в соответствии с требованиями доклинической документации досье для авторизации, согласно настоящим нормам и протоколам. Исследователь должен ознакомиться с выводами, сделанными в результате фармакологических и токсикологических исследований, и поэтому заявитель должен представить ему, по крайней мере, брошюру исследователя, в которую должна войти вся соответствующая информация, известная на момент начала клинических испытаний, включая химические, фармакологические и биологические данные, результаты токсикологических, фармакокинетических и фармакодинамических исследований на животных, а также результаты предыдущих клинических испытаний, которые представляют адекватные данные для обоснования характера, масштаба и длительности планируемого исследования; полные отчеты о фармакологических и токсикологических исследованиях должны представляться по требованию. Относительно материалов человеческого или животного происхождения, должны быть задействованы все имеющиеся средства для обеспечения безопасности в связи с возможным распространением возбудителей инфекций, до начала исследования.
3) Владельцы регистрационного свидетельства должны обеспечить, чтобы основная документация клинического исследования (в том числе индивидуальные регистрационные формы) хранилась:
a) у владельцев полученных результатов, за исключением историй болезни субъектов исследований:
b)по крайней мере, на протяжении пятнадцати лет после завершения или прекращения исследования или,
c)по крайней мере, на протяжении двух лет по окончании срока действия последнего регистрационного свидетельства или,
d)по крайней мере, на протяжении двух лет после официального прекращения клинической разработки исследуемого лекарственного средства.
4) Истории болезни субъектов исследований должны храниться в соответствии с действующим законодательством и согласно максимальному периоду времени, разрешенным клиникой, институтом или учреждением частной практики.
5) Документы могут храниться более длительное время, если этого требуют соответствующие регламентирующие правила или по согласию со спонсором исследования. Спонсор обязан информировать медицинское учреждение, на базе которых проводилось исследование, о том, что больше нет необходимости хранить документы.
6) Спонсор или владелец данных должен хранить всю документацию относительно исследований весь период, на протяжении которого лекарственное средство авторизировано. Эта документация включает: протокол, который содержит обоснование, целые, статистические методы и методологию исследования с условиями его проведения и организации, а также подробную информацию об исследуемом лекарственном средстве, препарате сравнения и/или плацебо; стандартные операционные процедуры; все письменные отзывы по протоколам и процедурам; брошюру исследователя; индивидуальную регистрационную форму по каждому субъекту исследования; заключительный отчет и сертификат или сертификаты о прохождении аудита, если такие имеются. Заключительный отчет должен храниться спонсором исследования или последующим владельцем регистрационного свидетельства на протяжении пяти лет по окончании действия регистрационного свидетельства на лекарственное средство.
7) Кроме того, для исследований, проводимых в Республике Молдова владелец Регистрационного свидетельства должен принять меры относительно архивации документации, в соответствии с Правилами надлежащей практики в клинических испытаниях (ICH Guideline For Good Clinical Practice), утвержденными в Республике Молдова Приказом МЗ № 22 от 12 января 2006 года «Об изменении Приказа МЗРМ № 10 от 14.01.2002 «О проведении клинических испытаний лекарственных средств в Республике Молдова».
8) Любое изменение права собственности относительно имеющихся данных должно быть оформлено документально.
9) Все данные и документы должны представляться по требованию соответствующих уполномоченных органов.
10) Описание каждого клинического исследования должно содержать достаточное количество информации, чтобы составить объективный вывод о:
а) протоколе, который содержит обоснование, цели, статистический метод и методологию исследования с условиями его проведения и организации, и подробную информацию об исследуемом лекарственном средстве;
b) сертификат или сертификаты о прохождении аудита (если такие имеются);
c) списки исследователя/исследователей; каждый исследователь должен сообщить свою фамилию, адрес, место работы, должность, квалификационные данные и обязанности при проведении клинических исследований; необходимо указать, где проводилось исследование, представить информацию относительно каждого отдельного субъекта исследования, включая индивидуальные регистрационные формы;
d) заключительный отчет, подписанный исследователем, а при многоцентровом исследовании - всеми исследователями или ответственным исследователем.
11) Описание клинического исследования, о котором шла речь выше, должно направляться в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям. Однако, по согласию с Агентством по лекарствам и медицинским изделиям, заявитель может не отправлять части данной информации. Полная документация должна предоставляться Агентству по лекарствам и медицинским изделиям по требованию.
12) Исследователь на основе экспериментальных доказательств должен выразить свое мнение о безопасности лекарственного средства при обычных условиях его применения, его переносимости, эффективности, любую полезную информацию относительно показаний для применения и противопоказаний, дозировок, длительности терапии, а также относительно особенных мер предосторожности, которые необходимо применять во время лечения и при появлении клинических симптомов передозировки. В отчете о результатах многоцентрового исследования ответственный исследователь в своих выводах должен от имени всех центров выразить мнение о безопасности и эффективности исследуемого лекарственного средства.
13 Клинические наблюдения относительно каждого исследования должны быть обобщены с указанием:
а) количества и пола субъектов исследования, которые получили лечение;
b) отбора и распределения по возрасту субъектов в исследуемых, в контрольных группах и сравнительные тесты;
c) числа субъектов, которые досрочно выбыли из исследования, и причин, по которым это состоялось;
d) если контролируемые исследования проводились при отмеченных выше условиях, указать, ситуации, когда контрольная группа - не получала лечения; - получала плацебо; - получала другое лекарственное средство с известным действием; получала другой вид лечения без применения лекарственных средств;
e) частоты побочных реакций, которые наблюдались;
f) подробностей относительно субъектов исследования, которые входят в группы повышенного риска, например, люди пожилого возраста, дети, беременные либо женщины в период менструации, либо больные, физиологическое или патологическое состояние которых требует особенного внимания;
g) параметров или критериев оценки эффективности, и полученные результаты в соответствие с этими параметрами;
h) статистической оценки результатов, если этого требует дизайн исследования, и использованных переменных факторов.
14) Исследователь всегда должен предоставить свои наблюдения о:
а) всех признаках привыкания, зависимости или трудностей у субъектов исследования, что возникают при отмене лекарственного средства;
b) любых взаимодействиях, которые имели место при одновременном введении с другими лекарственными средствами;
c) критерии, которые определяют необходимость исключения некоторых пациентов из числа субъектов исследования;
d) фатальные случаи во время исследования или в период последующего наблюдения.
15) Информация о новой комбинации активных веществ должна быть идентичной данным о новом лекарственном средстве, и должна обосновать безопасность и эффективность комбинации.
16) В случае полного или частичного отсутствия данных необходимо предоставить объяснение. Если при проведении клинических исследований будут получены неожиданные результаты, необходимо провести дополнительные доклинические токсикологические и фармакологические исследования и сделать обзор полученных результатов.
17) Если лекарственное средство предназначено для длительного применения, необходимо предоставить описание любых изменений фармакологического действия в результате многократного применения лекарственного средства, а также необходимо обосновать выбор дозировок для длительного применения.
44. Отчеты о биофармацевтических исследованиях
1) Необходимо предоставить отчеты об исследовании биодоступности, сравнительной биодоступности, биоэквивалентности, отчеты об исследовании корреляции in vitro - in vivo и описании биоаналитических и аналитических методик.
2) Кроме того, при необходимости демонстрации биоэквивалентности генерических лекарственных средств, должна быть проведена оценка их биодоступности.
45. Отчеты, которые касаются исследования фармакокинетики при использовании биоматериалов человеческого происхождения
1) В настоящих нормах и протоколах под термином биоматериалы человеческого происхождения понимают любые белки, клетки, ткани и связанные с ними родственные материалы, полученные от человека, которые используются при проведении исследований in vitro или in vivo, с целью оценки фармакокинетических свойств активных веществ.
2) Поэтому необходимо предоставить отчеты об исследовании связывания с белками плазмы, метаболизма в печени и взаимодействии активного вещества, а также исследования с использованием других биоматериалов человеческого происхождения.
46. Отчеты о фармакокинетических исследованиях у человека
1) Необходимо описать следующие фармакокинетические характеристики: абсорбция (скорость и степень); распределение; метаболизм; выведение.
а) необходимо предоставить описание клинически важных характеристик, включая значение кинетических данных при определении схемы приема лекарственного средства для пациентов из групп риска, и отличий между человеком и видами животных, использованных при проведении клинических исследований;
b) кроме стандартных фармакокинетических исследований с использованием значительного количества образцов при фармакокинетических анализах в популяции, которые основываются на рассеянном отборе проб во время клинических исследований, также может рассматриваться вопрос влияния внутренних и внешних факторов на вариабельность взаимосвязи между дозой и фармакокинетическим отзывом. Необходимо предоставить отчеты об исследовании фармакокинетики и первых исследованиях переносимости лекарственного средства здоровыми добровольцами и пациентами, отчеты об изучении фармакокинетики, с целью оценки влияния внутренних и внешних факторов, а также отчеты о фармакокинетических исследованиях в популяции.
2) Если лекарственное средство обычно применяется вместе с другими лекарственными средствами, должно быть представлено описание исследования их одновременного применения, которое проводилось для демонстрации возможного изменения фармакологического действия.
а) необходимо изучить фармакокинетические взаимодействия активного вещества с другими лекарственными средствами или веществами.
47. Отчеты об исследовании фармакодинамики у человека
1) Необходимо подтвердить корреляцию фармакодинамического действия и эффективности, включая: взаимосвязь доза-отзыв и ее развитие во времени; обоснование дозировок и способов введения; механизм действия, если возможно.
а) необходимо представить описание фармакодинамического действия, не связанное с эффективностью;
b) демонстрация фармакодинамического действия у человека сама по себе недостаточна для того, чтобы сделать выводы относительно какого-нибудь конкретного потенциального терапевтического действия.
2) Если лекарственное средство, обычно, применяется вместе с другими лекарственными продуктами, должно быть предоставлено описание исследования их одновременного применения, которое проводилось для демонстрации возможного изменения фармакологического действия.
а) необходимо изучить фармакодинамическое взаимодействие активного вещества с другими лекарственными средствами или веществами.
48. Отчеты об исследовании эффективности и безопасности
1) Отчеты о контролируемых клинических исследованиях относительно подтверждения заявленных показаний для применения
а) как правило, клинические исследования должны быть, при возможности, рандомизированными “контролируемыми клиническими исследованиями”, где исследуемое лекарственное средство сравнивается с плацебо и известным лекарственным средством известной терапевтической эффективности; использование любого другого дизайна исследования необходимо обосновать. Лечение контрольных групп будет разным в каждом конкретном случае и будет зависеть от этических норм и отрасли терапии; поэтому в отдельных случаях, возможно, будет более целесообразно сравнивать эффективность нового лекарственного средства с эффектом известного лекарственного средства известной терапевтической эффективности, чем с действием плацебо;
b) насколько это возможно и особенно при проведении исследований, где является усложненной объективная оценка эффекта лекарственного средства, необходимо применять мероприятия, которые позволяют избежать необъективной оценки, включая методы рандомизации и „слепого” контроля;
c) протокол исследования должен включать подробное описание использованных статистических методов, число субъектов исследования и причины для их включения (включая расчеты статистической мощности исследований), примененный уровень значимости и описание статистической единицы. Мероприятия, примененные для того чтоб избежать необъективной оценки, особенно методы рандомизации, должны быть соответствующим образом документируемыми. Включение большого количества субъектов для участия в исследовании не должно считаться адекватной заменой соответствующему контролируемому исследованию;
d) при анализе данных по безопасности необходимо принять во внимание рекомендации руководств Европейской комиссии а также обстоятельства, которые привели к изменению дозы или необходимости назначения сопутствующего лечения, серьезных побочных реакций, реакций, которые послужили причиной исключения из участия в исследовании и смерти. Необходимо идентифицировать субъектов или группы субъектов исследования с повышенной степенью риска и обратить особенное внимание на потенциально уязвимые группы, количество которых может быть небольшим, например, дети, беременные, люди пожилого возраста со слабым здоровьем, люди со значительными нарушениями обмена вещества или экскреции и др. Необходимо подчеркнуть значение оценки безопасности для возможных видов применения лекарственного средства.
2) Отчеты о неконтролированных клинических исследованиях, отчеты об анализах данных по нескольким исследованиям и отчеты о других клинических исследованиях
а) эти отчеты необходимо представить.
49. Отчеты о пострегистрационном опыте применения
1) Если лекарственное средство уже зарегистрировано в других странах, необходимо представить информацию о побочных реакциях на рассмотренное лекарственное средство и лекарственные средства с тем(-и) же действующим(-и) веществом(-ами), при возможности, сравнительно с показаниями их применения.
50. Образцы индивидуальных регистрационных форм и индивидуальные списки пациентов
1) согласно соответствующим требованиям EMEA формы индивидуальных сообщений и перечни индивидуальных данных о пациенте должны предусматриваться и предоставляться в том же порядке, что и отчеты о клиническом испытании, а также индексироваться в соответствии с каждым исследованием.
53. Заявитель должен подавать содержание модулей 1 - 3 досье формате ОТД досье, как отмечено в части I этих норм и протоколов приложения. Для модулей 4 и 5 формата ОТД и части 3-4 формат не-ОТД досье, доклинические и клинические характеристики лекарственного средства необходимо указывать в подробной научной библиографии.
[Пкт.53 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
54. Для подтверждения хорошо изученного медицинского применения должны применяться следующие специфические правила:
1) Факторами, которые необходимо учитывать при определении хорошо изученного медицинского применения компонентов лекарственных средств, являются:
а) время, на протяжении которого используется с регулярным использованием у пациентов активное вещество,
[Пкт.54 подпкт.1), лит.а) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
b) количественные аспекты использования активного вещества учитывая степень, в которой вещество было использовано в практике, степень использования в географической зоне и количество, в котором вещество контролировалось с помощью системы фармакологического надзора или других методов,
[Пкт.54 подпкт.1), пкт.b) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
c) степень научного интереса в использовании активного вещества (со ссылкой на опубликованные научные источники) и
d) последовательность научных оценок.
Все-таки запрошенный период для определения хорошо изученного периода компонента лекарственного средства должен составлять минимум 10 лет с первого систематического применения и документирования этого вещества как лекарственного средства в Республике Молдова или Европейском Союзе.
[Пкт.54 абзац изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
2) Документация, предоставленная заявителем, должна включать все аспекты оценки безопасности и/или эффективности и должна содержать или давать ссылку на обзор соответствующей литературы, с учетом до- и пострегистрационных исследований, и опубликованной научной литературы относительно полученного опыта применения в форме эпидемиологических исследований и, в частности, в сравнительных эпидемиологических исследованиях. Должна предоставляться вся документация, как позитивная, так и негативная. Относительно аспектов о “хорошо изученном медицинском применении” необходимо уточнить, что “библиографическая ссылка” на другие источники доказательств (пострегистрационные исследования, эпидемиологические исследования и другие), и не только имеющиеся данные, относительно методов контроля и испытаний, могут быть весомым доказательством безопасности и эффективности лекарственного средства при условии, если в заявлении четко объяснено и обосновано использование этих источников информации.
Необходимо приложить копии цельного текста из научной монографии.
[Пкт.54 подпкт.2) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
21) Отчеты типа EPAR, представленные для публичного использования компетентными органами для обеспечения прозрачности, не могут считаться источником приложения достаточной информации для исполнения требований, которые относятся к лекарственным средствам с хорошо изученным применением.
[Пкт.54 подпкт.21) введен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
3) Особенное внимание необходимо уделить информации, которой не хватает, и необходимо обосновать почему может считаться доказанным приемлемый уровень безопасности и/или эффективности, невзирая на отсутствие некоторых исследований.
4) В доклинических и/или клинических обзорах необходимо объяснить значимость всех представленных данных относительно лекарственного средства, отличного от того, который предназначен для размещения на рынке. Необходимо представить обоснование по поводу того, можно ли исследуемое лекарственное средство считать подобным к уже зарегистрированному лекарственному средству, невзирая на существующие расхождения.
5) Пострегистрационный опыт использования других лекарственных средств, которые содержат те же компоненты, является особенно важным, и заявители должны уделить этому вопросу надлежащее внимание.
[Пкт.55 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
56. Заявления для генерических лекарственных средств, должны содержать данные, описанные в модулях 1 - 3 досье формата ОТД части I настоящих норм и протоколов, а также данные, которые доказывают соответствие биодоступности и биоэквивалентности с оригинальным лекарственным средством, при условии, что он не является биологическим лекарственным средством.
[Пкт.56 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
57. Для этих лекарственных средств доклинические/клинические обзоры/резюме должны особенно уточнить и включать следующие элементы:
1) обоснование того, что лекарственное средство является в сущности аналогичным;
2) краткое описание примесей, имеющихся в сериях активного(-ых)вещества(-в), а также в готовом лекарственном средстве (и, где выражены продукты распада, что возникают при хранении), которое предусматривается использовать как лекарственное средство, предназначенное для размещения на рынке, вместе с оценкой этих примесей;
3) оценка исследований биоэквивалентности или обоснование того, почему исследования не проводились в соответствии с руководством по исследованию биодоступности и биоэквивалентности;
4) актуализация опубликованной литературы, которая является актуальной для активного вещества и представленного заявления. Для этого можно использовать аннотации рецензированных из статей научных журналов;
5) каждое утверждение в краткой характеристике лекарственного средства, которое не является известным или не вытекает исходя из свойств лекарственного средства и/или его терапевтической группы, необходимо рассмотреть в доклинических/клинических обзорах/резюме и подтвердить опубликованной литературой и/или дополнительными исследованиями;
6) при необходимости заявитель должен представлять дополнительные данные с целью доказательства эквивалентности характеристик безопасности и эффективности разных солей, эфиров или производных зарегистрированного активного вещества, если он утверждает, что лекарственное средство является в сущности аналогичным.
59. Если лекарственное средство предназначено для другого терапевтического использования либо представлено в другой лекарственной форме, либо он должен применяться другими путями введения, либо в других дозах или при другой дозировке, необходимо представить результаты соответствующих токсикологических и фармакологических исследований и/или клинических испытаний.
61. При представлении заявления на авторизацию подобного биологического лекарственного средства необходимы:
1) информация, которая представляется, не должна ограничиваться модулями 1 - 3 досье в формате ОТД и части 1-2 формата не-ОТД досье (фармацевтические, химические и биологические данные), должна быть дополнена данными по биоэквивалентности и биодоступности. Вид и количество дополнительных данных (то есть токсикологические и другие доклинические и, соответственно, клинические данные) должны определяться в каждом отдельном случае согласно соответствующим требованиям и научными руководствами;
2) в связи с разнообразием биологических лекарственных средств может понадобиться проведение идентификационных исследований, предусмотренных в модулях 4 - 5 досье в формате ОТД и части 3-4 формата не-ОТД досье для авторизации, будет поддерживаться Агентством по лекарствам и медицинским изделиям учитывая специальные характеристики каждого конкретного лекарственного средства.
62. Основные принципы, которых следует придерживаться, указаны в руководствах EMEA, разработанных для конкретного биологического лекарственного средства. В случае, когда зарегистрированное оригинальное биологическое лекарственное средство имеет более одного показания к применению, эффективность и безопасность подобного лекарственного средства должны подтверждаться или, при необходимости, доказываться отдельно для каждого из заявленных показаний.
64. Для таких лекарственных средств необходимо представить полное досье, согласно приложению 2 Положения об авторизации. При необходимости нужно представить информацию относительно участков производства, вспомогательных веществах и оценке безопасности.
1) показания, по которым применяется лекарственное средство, встречаются крайне редко; таким образом заявитель не может, по понятным причинам, представить достаточно данных или
2) существующие научные данные не дают возможности представить полную информацию, или
3) сбор такой информации будет противоречить общепринятым принципам медицинской этики, то регистрационное свидетельство может выдаваться с учетом определенных обязательств владельца данного свидетельства.
66. Эти обязательства могут включать такое:
1) заявитель должен осуществить определенную программу исследований в период времени, назначенный Агентством по лекарствам и медицинским изделиям, результаты которой должны быть основой для повторной оценки соотношения польза/риск,
2) лекарственное средство, которое предоставляется для авторизации, должно быть рецептурным и в некоторых случаях применяться только под строгим медицинским наблюдением, возможно, в больнице, а в случае радиофармацевтических препаратов - квалифицированным специалистом,
3) инструкция для медицинского применения и любая медицинская информация должны обращать внимание врача на тот факт, что имеющееся описание данного лекарственного средства является в известной мере неполным.
1) Положения раздела химической, фармацевтической и биологической документации досье могут частично не применяться к лекарственным средствам, полученным из крови или плазмы человека, для которых досье для авторизации оформлено согласно требованиям, представленным в части I настоящих норм и протоколов для исходных материалов, полученных из крови/плазмы человека, может быть заменено мастер-файлом на плазму, оформленным в соответствии с этой частью.
2) Принципы
В понимании настоящих норм и протоколов используемые в дальнейшем термины имеют следующее значение:
а) мастер-файл на плазму означает отдельный документ, который не входит в досье для авторизации, и содержит всю соответствующую подробную информацию о характеристиках цельной плазмы человека, которая используется как исходный материал и/или сырье для производства субфракций/промежуточных фракций, компонентов вспомогательных и действующих веществ, которые являются частью лекарственного средства или медицинских изделий согласно действующего законодательства относительно медицинских изделий, которые включают стабильные дериваты из человеческой крови или плазмы;
b) каждый центр или учреждение, которое занимается фракционированием/обработкой плазмы человека, должен подготовить и пополнять свежими данными набор соответствующей подробной информации, о которой идет речь в мастер-файле на плазму;
c) заявитель или владелец регистрационного свидетельства должен представить в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям для авторизации мастер-файл на плазму. Если заявитель не является владельцем мастер-файла на плазму, то владелец должен представить свой мастер-файл заявителю для его представления в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям. В любом случае ответственность за лекарственное средство возлагается на заявителя или владельца регистрационного свидетельства;
d) в каждом досье для авторизации на лекарственное средство, которое содержит компоненты, полученные из плазмы человека, должна быть ссылка на мастер-файл на плазму, который отвечает именно той плазме, которая использовалась как исходный материал/сырье.
3) Содержание
В соответствии с Законом № 241-XVI от 20.11.2008 о донорстве крови и переливании крови, который ссылается на требования доноров и пожертвования, тестирования, в мастер-файле на плазму должна содержаться информация о плазме, которая использовалась как исходный материал/сырье, а именно:
а) происхождение плазмы:
(i) информация о центрах или учреждениях, в которых проводится отбор крови/плазмы, включая данные о проведенных инспекциях и полученной аккредитации, а также эпидемиологические данные об инфекциях, которые передаются через кровь;
(ii) информация о центрах или учреждениях, в которых проводится исследование образцов донорской крови и пулов плазмы, включая данные о проведенных инспекциях и полученную аккредитацию;
(iii) критерии включения/исключения доноров крови/плазмы;
(iv) существующая система, которая позволяет отследить путь каждого донорского образца от забора крови/плазмы к готовому лекарственному средству и наоборот.
b) Качество и безопасность плазмы:
(i) соответствие монографии Европейской фармакопеи;
(ii) анализ образцов донорской крови/плазмы и пулов на наличие возбудителей инфекций, описание методов анализа и, в случае пулов плазмы, данные по валидации использованных методов анализа;
(iii) технические характеристики контейнеров для отбора крови и плазмы, включая информацию об использованных растворах антикоагулянтов;
(iv) условия хранения и транспортировки плазмы;
(v) процедура по сохранению в соответствующем оборудовании и/или период карантина;
(vi) характеристика пула плазмы.
c) Принятая система взаимодействия между производителем полученного из плазмы лекарственного средства и/или организацией, которая осуществляет фракционирование/обработку плазмы, с одной стороны, и центрами или учреждениями, которые занимаются отбором и анализом крови/плазмы, с другой стороны, которая определяет условия их взаимодействия и согласования спецификаций.
d) В том числе мастер-файл на плазму должен также содержать перечень лекарственных средств, полученных из данной плазмы, независимо от того, зарегистрированы эти лекарственные средства или они еще находятся в процессе авторизации, включая лекарственные средства, соответствующие положениям Правил надлежащего ведения клинических исследований, утвержденным Министерством здравоохранения.
4) Оценка и сертификация:
а) для еще не зарегистрированных лекарственных средств заявитель должен представить в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям полное досье для авторизации и отдельно мастер-файл на плазму, если данный мастер-файл не проходил оценку раньше;
b) Агентство по лекарствам и медицинским изделиям оценивает мастер-файл на плазму, как с научной, так и с технической точки зрения. При положительной оценке мастер-файла будет выдан сертификат соответствия согласно законодательству Республики Молдова, который сопровождается отчетом о проведенной оценке. Выданный сертификат действителен в Молдове;
c) мастер-файл на плазму ежегодно дополняется свежими данными и повторно сертифицируется;
d) последующие изменения стандартного досье на плазму (мастер-файл) должны пройти процедуру оценки, описанную в Положении об утверждении пострегистрационных изменений. Условия для оценки этих изменений сформулированы в руководстве о применении процедуры проверки изменений;
e) при принятии решения об авторизации лекарственного средства Агентство по лекарствам и медицинским изделиям должно принимать во внимание сертификацию, повторную сертификацию или изменения к мастер-файлу на плазму, который относится к лекарственному средству/лекарственному средству для человека.
70. Вакцины
1) Для вакцин и при отступлении от положений раздела химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации относительно активного/ых вещества/в, применимы следующие требования при использовании стандартного досье вакцинного антигена.
2) В документации, сопровождающей заявление на авторизацию вакцины, иного типа чем антигриппозная вакцина, необходимо включить стандартное досье вакцинного антигена для каждого вакцинного антигена активного вещества вакцины.
3) Принципы
В контексте данного протокола термины, используемые в дальнейшем, имеют следующее значение:
а) стандартное досье вакцинного антигена является самостоятельной частью заявления для авторизации вакцины, которая содержит все важные данные о биологической, фармацевтической и химической природе каждого из активных веществ данного лекарственного средства. Общая часть может быть совместной для одной или нескольких моновалентных и/или комбинированных вакцин, представленных тем же заявителем или владельцем регистрационного свидетельства лекарственного средства;
b) одна вакцина может содержать один или несколько разных вакцинных антигенов. Активных веществ столько, сколько антигенов представлено в вакцине;
c) комбинированная вакцина содержит по меньшей мере два разных вакцинных антигена для предупреждения одного или нескольких инфекционных заболеваний;
d) моновалентная вакцина содержит один вакцинный антиген для предупреждения одной инфекционной болезни.
4) Содержание:
а) стандартное досье вакцинного антигена должно содержать следующие данные об активном веществе из раздела химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации относительно данных о качестве, как описано в разделе I настоящих норм и протоколов;
b) активное вещество:
(i) общие данные, включая соответствие монографии/монографий Европейской фармакопеи;
(ii) данные о производстве активного вещества: этот раздел должен содержать процесс производства, данные об исходных материалах и сырье, специфические меры оценки безопасности относительно агентов передачи губчатой энцефалопатии и адвентициальных агентов, производители и оборудование;
(iii) характеристика активного вещества;
(iv) контроль качества активного вещества;
(v) эталонные материалы и стандарты;
(vi) приемник и система закрытия для активного вещества;
(vii) стабильность активного вещества.
5) Оценка и сертификаты:
а) для новых вакцин, содержащих новый вакцинный антиген, заявитель должен подать в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям заявления на авторизацию с полной документацией, включая все стандартные досье вакцинного антигена, для каждого вакцинного антигена в отдельности, который является частью новой вакцины, в случае, когда еще не существует стандартное досье отдельного антигена вакцины. Научная и техническая оценка проводится в Агентстве по лекарствам и медицинским изделиям для каждого стандартного досье вакцинного антигена. При положительной оценке выдается свидетельство соответствия с европейским законодательством для каждого стандартного досье вакцинного антигена, сопровождаемое отчетом об оценке. Свидетельство действительно в Республике Молдова;
b) положения абзаца а) должны быть применены для каждой вакцины, состоящей из новой комбинации вакцинных антигенов, независимо от того, зарегистрирован ли один или несколько из этих вакцинных антигенов в Республике Молдова;
c) изменение содержания стандартного досье вакцинного антигена для зарегистрированной вакцины должно пройти процедуру научной и технической оценки в Агентстве по лекарствам и медицинским изделиям, согласно действующему законодательству. При положительной оценке выдается свидетельство соответствия с действующим законодательством для каждого стандартного Досье вакцинного антигена. Свидетельство действительно в Республике Молдова;
d) при отступлении от положений пунктов а)-с) (оценка и аккредитация) в случае, когда стандартное досье вакцинного антигена соответствует только одной вакцине, предложенной для авторизации, которая не была выдана в соответствии с национальной процедурой и с условием, что зарегистрированная вакцина содержит вакцинные антигены, которые не были оценены, необходимо, чтобы Агентство по лекарствам и медицинским изделиям провело научную и техническую оценку этого стандартного досье вакцинного антигена и последующих изменений после авторизации;
e) как второй этап к положениям пунктов а)-d), Агентство по лекарствам и медицинским изделиям, которое выдаст или выдало регистрационное свидетельство, должно принимать во внимание сертификацию, повторную сертификацию или изменения к стандартному досье вакцинного антигена соответствующего лекарственного средства.
1) При авторизации радиофармацевтических лекарственных средств заявления, составленные в соответствии с требованиями пункта 5 (3) Положения об авторизации, нужно подавать вместе с полным досье для авторизации, которое должно содержать такие специфические особенности:
а) Раздел химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации
(i) В радионуклидном наборе, который после выпуска производителем должен быть помечен радиоактивной меткой, действующим веществом считается та часть лекарственной формы, которая связывается с радионуклидом или является носителем радионуклида. Описание метода производства радионуклидных наборов должно включать подробности производства набора и подробности его рекомендуемой конечной обработки с целью создания радиофармацевтического лекарственного средства. Необходимые спецификации радионуклида должны в соответствующих случаях отвечать общей монографии или специальным монографиям Европейской фармакопеи. Кроме того, должно предоставляться описание всех соединений, меченных радиоактивным изотопом. Также необходимо предоставить описание структуры соединения с радиоактивной меткой.
(ii) Для радионуклидов необходимо предоставлять информацию о задействованных ядерных реакциях.
(iii) Как первичные, так и вторичные радионуклиды считаются активными веществами генератора.
(iv) Должны быть предоставлены подробные данные о характере радионуклида, идентичность изотопа, возможные примеси, носитель, использование и специфическую активность.
(v) К исходным материалам принадлежат материалы, которые являются целью облучения.
(vi) Необходимо рассмотреть химическую/радиофармацевтическую чистоту лекарственного средства и ее связь с распределением в организме человека.
(vii) Необходимо предоставить описание чистоты радионуклида, радиохимической чистоты и специфической активности.
(viii) Для радионуклидных генераторов необходимо предоставить подробные данные относительно испытаний первичных и вторичных радионуклидов. Для генераторов-элюатов необходимо предоставить методы испытания первичных радионуклидов и других компонентов генераторной системы.
(ix) Требование выражать содержание активных веществ в пересчете на массу активных компонентов относится только к радионуклидным наборам. Для радионуклидов радиоактивность необходимо выражать в Беккерелях на конкретную дату и при необходимости в конкретное время со ссылкой на часовой пояс. Должен быть указан тип радиации.
(x) Для радионуклидных наборов спецификации готового лекарственного средства должны включать испытание по определению действия лекарственных средств после мечения радиоактивным изотопом. Должны быть включены соответствующие средства контроля радиохимической и радионуклидной чистоты соединения с радиоактивной меткой. Нужно идентифицировать и проанализировать любой материал, необходимый для мечения радиоактивным изотопом.
(xi) Должна быть предоставлена информация о стабильности радионуклидных генераторов, радионуклидных наборов и лекарственных средств с радиоактивной меткой. Необходимо документировать стабильность во время использования радиофармацевтических лекарственных средств во флаконах, которые содержат несколько доз.
b) Раздел доклинической документации досье для авторизации
(i) Считается, что токсичность ассоциируется с дозой облучения. В диагностике - это является следствием использования радиофармацевтических лекарственных средств; в терапии - это необходимое свойство. Поэтому оценка безопасности и эффективности радиофармацевтических лекарственных средств должна отвечать требованиям, которые относятся к лекарственным средствам и к радиационной дозиметрии. Необходимо документировать уровень влияния облучения на органы/ткани. В соответствии с международной системой необходимо рассчитывать поглощенную дозу излучения при определенном методе применения.
c) Раздел клинической документации досье для авторизации
(i) В соответствующих случаях необходимо представить результаты клинических испытаний, в других - необходимо обосновать показание к применению с помощью клинических обзоров.
72. Прекурсоры радионуклидов, которые используются при производстве меченных радиоактивными изотопами лекарственных средств
1) В особенных случаях, когда рассматривается прекурсор радионуклида, который предназначен только для мечения радиоактивным изотопом, необходимо предоставить информацию, что касается возможных последствий низкой эффективности мечения или диссоциации in vivo меченого радиоактивным изотопом конъюгата, то есть вопросов, связанных с влиянием свободных радионуклидов на больного. Кроме того, должна быть предоставлена соответствующая информация, связанная с профессиональной безопасностью, то есть с влиянием облучения на медицинский персонал и окружающую среду.
2) В частности в соответствующих случаях должна быть представлена следующая информация:
а) Раздел химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации:
(i) положения раздела химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации должны быть применены при авторизации прекурсоров радионуклидов, как определено выше, там, где необходимо.
b) Раздел доклинической документации досье для авторизации
(i) Относительно токсичности одноразовой и многократной дозы должны быть представлены результаты исследований, проведенных в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики, если другое обоснование отсутствует.
(ii) В данном случае исследования мутагенности радионуклида не считаются достаточными.
(iii) Должна быть предоставлена информация о химической токсичности и распределении соответствующего «холодного» нуклида.
c) Раздел клинической документации досье для авторизации
(i) Общепринято, что в случае, когда рассматривается прекурсор радионуклида, предназначенный только для мечения радиоактивным изотопом исследуемого лекарственного средства, клинические данные, полученные в исследованиях самого прекурсора, не имеют значения.
(ii) Однако необходимо представить информацию, которая демонстрирует клиническое применение прекурсора радионуклида, присоединенного к соответствующим молекулам.
а) Раздел химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации Положения раздела химической, фармацевтической и/или биологической документации касаются документов, которые подаются согласно разделу 6 Положения об авторизации при авторизации гомеопатических лекарственных средств со следующими изменениями.
а) Терминология
(i) Латинское название гомеопатического сырья, описанного в досье для авторизации, должно отвечать латинскому названию, указанному в Европейской фармакопее, а случае отсутствия данных в текущем издании Европейской фармакопеи в силу вступают положения Приказа Министерства здравоохранения № 113 от 17.02.2011 «Об утверждении справочных фармакопей в Республике Молдова». В соответствующих случаях необходимо представить традиционно используемое(-ые) название(-я) в Республике Молдова.
b) Контроль исходных материалов
(i) Описание и документация относительно исходных материалов, то есть относительно всех использованных материалов, включая сырье и промежуточные материалы, до конечного разведения в готовом лекарственном средстве, которые прилагаются к заявлению об авторизации, должны быть подкреплены дополнительными данными о гомеопатическом сырье.
(ii) Общие требования к качеству касаются всех исходных материалов и сырья, а также промежуточных этапов производственного процесса до конечного разведения в готовом лекарственном средстве. Если возможно, нужно провести исследование для обнаружения присутствия токсичных компонентов, а также тогда, когда качество невозможно контролировать при конечном разведении из-за высокой степени разведения. Необходимо представить полное описание каждой стадии производственного процесса, начиная от исходных материалов до конечного разведения в готовом лекарственном средстве.
(iii) Если применяется несколько разведений, эти стадии разведения необходимо проводить в соответствии с методами производства гомеопатических средств, которые изложены в соответствующей монографии Европейской фармакопеи, или при ее отсутствии в силу вступают положения Приказа Министерства здравоохранения № 113 от 17.02.2011 «Об утверждении справочных фармакопей в Республике Молдова».
c) Методы контроля готового лекарственного средства
(i) К готовым гомеопатическим лекарственным средствам применяются общие требования к качеству. Любые исключения требуют тщательного обоснования заявителем.
(ii) Необходимо идентифицировать и проанализировать все компоненты, которые имеют потенциальную токсичность. Если невозможно идентифицировать и проанализировать все компоненты, которые могут оказаться токсичными, например, из-за их высокой степени разведения в готовом лекарственном средстве, нужно обосновать качество лекарственного средства с помощью полной валидации производственного процесса и процесса разведения.
d) Испытание на стабильность
(i) Необходимо подтвердить стабильность готового лекарственного средства. Данные относительно стабильности гомеопатического лекарственного средства, как правило, действительны как для растворов, так и для порошков, из которых было произведено данное лекарственное средство. Если идентификация или анализ активного вещества невозможны из-за высокой степени разведения, могут рассматриваться данные относительно стабильности лекарственного средства.
2) Раздел доклинической документации досье
а) Положения раздела доклинической документации досье для авторизации применяются при авторизации гомеопатических лекарственных средств с такими уточнениями.
b) Необходимо обосновать отсутствие любой информации, например, должно представляться обоснование, каким образом может подтверждаться приемлемый уровень безопасности, невзирая на то, что отсутствуют некоторые исследования.
75. Раздел химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации
1) Положения раздела химической, фармацевтической и/или биологической документации, включая соответствие монографии Европейской фармакопеи, касаются авторизации готовых растительных лекарственных средств. При этом берется во внимание уровень научных знаний на момент подачи заявления.
2. Относительно растительных лекарственных средств рассматриваются такие специфические аспекты:
1) Растительные субстанции и растительные средства
(i) В настоящих нормах и протоколах термины «растительные субстанции» и «растительные средства» эквивалентны терминам «лекарственные растительные субстанции» и «лекарства из лекарственных растительных субстанций», приведенным в монографии Европейской фармакопеи.
(ii) Относительно номенклатуры растительной субстанции необходимо указать ботанические характеристики растения (род, вид, разновидность и автора), хемотип (в соответствующих случаях) частей растения, другие названия (синонимы, указанные в других фармакопеях) и лабораторный код.
(iii) Относительно номенклатуры растительного средства необходимо указать ботанические характеристики растения (род, вид, разновидность и автора), хемотип (в соответствующих случаях) частей растения, определения препарата, соотношение растительной субстанции к растительному препарату, растворитель(-и) экстракции, другие названия (синонимы, отмеченные в других фармакопеях) и лабораторный код.
(iv) При подготовке документов к разделу, который касается структуры растительной субстанции(-ий) и растительного средства, в соответствующих случаях необходимо представить информацию о физической форме, описание компонентов с известным терапевтическим действием или маркеров (молекулярную формулу, относительную молекулярную массу, структурную формулу, включая относительную и абсолютную стереохимию), а также информацию о других компонентах.
(v) При подготовке документов для раздела о производстве растительной субстанции в соответствующих случаях необходимо представить информацию о названии, адресе и объеме ответственности каждого поставщика сырья, включая подрядчиков, а также информацию о каждом предусмотренном месте производства или оборудовании, задействованном при производстве/заготовке и контроле растительной субстанции.
(vi) При подготовке документов для раздела о производстве растительного средства в соответствующих случаях необходимо указать название, адрес и объем ответственности каждого поставщика сырья, учитывая подрядчиков, а также информацию о каждом предусмотренном месте производства или оборудовании, задействованном при производстве и контроле растительного средства.
(vii) Относительно описания производственного процесса растительной субстанции необходимо представить информацию, в которой будет соответствующим образом описаны производство субстанции и заготовка растительного сырья, включая географическое место выращивания и культивирования лекарственного растения, условия ее сбора, высушивания и хранения.
(viii) Относительно описания производственного процесса и процедуры контроля растительного средства необходимо представить информацию, в которой будет соответствующим образом описано производство средства, включая описание обработки сырья, растворителей и реагентов, стадии очистки и стандартизации.
(ix) Относительно разработки производственного процесса необходимо представить в соответствующих случаях краткое описание разработки растительной(-ых) субстанции(-й) и растительного средства с учетом предполагаемого пути применения и показаний. В соответствующих случаях должно представляться обсуждение результатов сравнения фитохимического строения растительной субстанции и растительного средства, которые использовались в поддержку библиографических данных, и растительной(-ых) субстанции(-й) и растительного средства, которое является действующим веществом готового растительного лекарственного средства, на который подано заявление о авторизации.
(x) При описании структуры и других характеристик растительной субстанции при необходимости должна представляться информация о ботанических, макро- и микроскопических, фитохимических характеристиках и биологической активности.
(xi) При описании структуры и других характеристик растительного средства в случае необходимости должна представляться информация о фитохимических и физико-химических характеристиках и биологической активности.
(xii) При необходимости должны представляться спецификации для растительной субстанции и растительного средства.
(xiii) В соответствующих случаях нужно представить описание аналитических методов, которые использовались при испытании растительной(-ых) субстанции(-й) и растительных средств.
(xiv) При описании валидации аналитических методик в соответствующих случаях нужно представить информацию о валидации методик, включая экспериментальные данные для методов анализа, которые используются при испытаниях растительной(-ых) субстанции(-й) и растительных средств.
(xv) При описании анализа серий в соответствующих случаях нужно представить описание и результаты анализа серий растительной(-ых) субстанции(-й) и растительных средств в таком виде, как субстанций из монографии фармакопей.
(xvi) В соответствующих случаях нужно представить обоснование спецификаций для растительного(-ых) субстанции(-й) и растительных средств.
(xvii) В соответствующих случаях нужно представить информацию о стандартных образцах или стандартных препаратах, которые используются при испытаниях растительной(-ых) субстанции(-й) и растительных средств.
(xviii) Когда растительная субстанция или растительное средство является частью монографии, заявитель может представить заявление для получения сертификата соответствия, который будет выдан EDQM.
(xix) Краткое описание разработки состава лекарственного средства должно включать информацию о разработке готового растительного лекарственного средства с акцентом на предполагаемый способ применения и показания. В соответствующих случаях нужно представить сведения об обсуждении результатов сравнения фитохимического строения лекарственного средства, которое используется в поддержку библиографических данных, и лекарственного средства, на которое подано заявление.
В случае, когда заявитель для авторизации лекарственного средства ограниченного применения указывает положения генерического лекарственного средства и главу II настоящих норм и протоколов (достоверно известное использование в медицине), для систематического использования и документации соответствующего вещества можно в порядке исключения сделать ссылку на использование этого вещества в соответствии с положениями данного пункта.
78. При оформлении документации для досье для авторизации на такие лекарственные средства должны выполняться требования модулей 1 - 5 ОТД, представленные в части I настоящих норм и протоколов.
79. При рассмотрении проблемы запланированного высвобождения ГМО в окружающую среду необходимо обратить внимание на стойкость ГМО у реципиента и на возможную репликацию и/или модификацию ГМО при их высвобождении в окружающую среду. Информация о риске для окружающей среды подается в виде дополнения к административным данным досье для авторизации.
1) Классификация генно-инженерных лекарственных средств
а) Генно-инженерные лекарственные средства на основе алогенных или ксеногенных клеток.
(i) Вектор готовят и хранят до его переноса к клеткам хозяевам.
(ii) Клетки получены заблаговременно и могут быть обработаны как банк клеток (коллекционный банк или стабилизированный банк, полученный из первичных клеток) с ограниченной жизнеспособностью.
(iii) Клетки, генетически модифицированные вектором, являются активным веществом.
(iv) При получении готового лекарственного средства могут быть задействованы дополнительные стадии. В сущности такое лекарственное средство предназначено для назначения определенному количеству пациентов.
b) Генно-инженерные лекарственные средства с использованием аутологических клеток человека.
(i) Активное вещество - это партия заготовленного вектора, которая хранится до его переноса в аутологические клетки.
(ii) При получении готовых лекарственных средств могут быть задействованы дополнительные стадии.
(iii) Эти лекарственные средства изготовляются из клеток, полученных от отдельного пациента. Потом клетки генетически модифицируются с помощью готового вектора, который содержит соответствующий ген, подготовленный предварительно, и который является активным веществом. Лекарственное средство вводится тому же пациенту и, по определению, является предназначенным только для одного больного. Весь производственный процесс от сбора клеток у пациента к введению ему лекарственного средства считается одним вмешательством (интервенцией).
c) Введение подготовленного вектора с вложенным (профилактическим, диагностическим или терапевтическим) генетическим материалом.
(i) Активное вещество - это серия заготовленного вектора.
(ii) При получении готового лекарственного средства могут быть задействованы дополнительные стадии. Такой вид лекарственного средства предназначен для введения нескольким пациентам.
(iii) Перенос генетического материала может осуществляться путем непосредственного введения заготовленного вектора реципиентам.
2) Специальные требования к химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации.
а) Генно-инженерные лекарственные средства включают:
(i) чистую нуклеиновую кислоту;
(ii) комплексную нуклеиновую кислоту или невирусные векторы;
(iii) вирусные векторы;
(iv) генетически модифицированные клетки.
(v) Для генно-инженерных лекарственных средств отмечают три основных элемента производственного процесса:
(vi) исходные материалы: материалы, из которых производится активное вещество, такие как, например: гены, которые представляют интерес, плазмиды экспрессии, банки клеток и запасы вирусов или невирусный вектор;
(vii) активное вещество: рекомбинантный вектор, вирус, чистые или сложные плазмиды, клетки, которые продуцируют вирус, генетически модифицированные in vitro клетки;
(viii) готовое лекарственное средство - активное вещество в ее конечной непосредственной упаковке для назначенного медицинского применения. В зависимости от типа генно-инженерного лекарственного средства, способа и условий его применения может быть нужна обработка клеток пациента ех vivo (см. подпункт b пункта 1).
b) Особенное внимание необходимо уделить следующим аспектам:
(i) информацию о соответствующих характеристиках генно-инженерного лекарственного средства, включая его экспрессию в популяции целевых клеток, а также информацию относительно источника, структуры, характеристик и определения подлинности кодирующей последовательности гена, включая ее целостность и стабильность. Кроме терапевтического гена, необходимо представить информацию о полной последовательности других генов, регуляторных элементах и скелете вектора;
(ii) информацию относительно характеристик вектора, который использовался для переноса и доставки гена. Она должна включать физико-химические и/или иммунологические/биологические характеристики;
(iii) для лекарственных средств, в которых использованы микроорганизмы (например, бактерии или вирусы) для переноса гена (биологический перенос гена), необходимо представить информацию о патогенности исходного штамма и о его тропности к определенным тканям и видам клеток, а также о зависимости взаимодействия от клеточного цикла.
(iv) Для лекарственных средств, в которых использованы небиологические средства переноса гена, необходимо представить данные о физико-химических свойствах отдельных компонентов и всей комбинации.
(v) Описание принципов создания или поддержки банка клеток и их характеристик, которые имеют отношение к лекарственным средствам, которые переносят ген, если это возможно.
(vi) Информацию об источнике клеток, которые содержат рекомбинантный вектор.
c) Если источником клеток является человек, то необходимо представить информацию о его возрасте, поле, результатах микробиологического и вирусного исследований, критериях исключения и стране проживания.
d) Если источником клеток является животное, то необходимо представлять подробную информацию относительно:
(i) источники животных;
(ii) содержание животных и уход за ними;
(iii) трансгенные животные (методы создания, характеристика трансгенных клеток, характер введенного гена);
(iv) мероприятия по предотвращению и контролю инфекций у животных источников/доноров;
(v) тестирование на наличие возбудителей инфекций;
(vi) помещение;
(vii) контроль исходных материалов и сырья.
e) Необходимо представить описание метода сбора клеток, включая место, тип ткани, рабочий процесс, транспортировку, хранение и системы отслеживания, а также процедуры контроля во время сбора клеток.
f) Оценку вирусной безопасности, а также системы отслеживания лекарственных средств от донора до готового лекарственного средства, что является важной частью документации, которая предоставляется. Например, должно быть исключено присутствие вируса, который способен к репликации, в источниках нерепликацонных компетентных вирусных векторов.
1) Специальные требования к химической, фармацевтической и биологической документации для лекарственных средств клеточной терапии досье для авторизации:
а) лекарственные средства соматоклеточной терапии включают:
(i) клетки, которые с помощью манипуляций изменили качественные и количественные параметры своих иммунологических, метаболических или других функциональных свойств;
(ii) клетки сортированы, отобраны, с которыми проведены соответствующие манипуляции и которые в дальнейшем будут задействованы в производственном процессе при получении готового лекарственного средства;
(iii) манипулированные клетки и соединенные с неклеточными компонентами (например, биологическими или неактивными матрицами или медицинскими изделиями), которые оказывают основное назначенное действие в готовом лекарственном средстве;
(iv) производные аутологических клеток, экспрессированных in vitro при специфических культуральных условиях;
(v) генетически модифицированные клетки или клетки, с которыми проводились другие манипуляции, чтобы экспрессировать ранее неэкспрессированные гомологические или негомологические функциональные свойства.
b) Весь производственный процесс, от сбора клеток у пациента (ситуация аутологических клеток) до введения ему лекарственного средства, считается одним вмешательством.
c) Как и другие, лекарственные средства выделяют три элемента производственного процесса:
(i) исходные материалы - материалы, из которых производится активное вещество, то есть органы, ткани, жидкости организма или клетки;
(ii) активные вещества: манипулированные клетки, клеточные лизаты, пролиферирующие клетки и клетки, которые используются в соединении с неактивными матрицами и медицинскими изделиями;
(iii) готовое лекарственное средство - активное вещество, подготовленное в ее конечной первичной упаковке для назначенного медицинского применения.
2) Общая информация об активном(-ых) веществе(-ах)
а) Активные вещества лекарственных средств клеточной терапии состоят из клеток, которые в результате обработки in vitro проявляют профилактические, диагностические или терапевтические свойства, отличные от их первичных физиологических и биологических свойств.
b) В этом разделе необходимо представить описание типа клеток и использованной культуры. Должна быть представлена документация на ткани, органы или биологические жидкости, из которых получены клетки, а также аутологический, алогенный или ксеногенный характер донорских образцов и их географическое происхождение. Необходимо представить подробности заготовки клеток, образцов и условий их хранения до последующей обработки. Для алогенных клеток особенное внимание необходимо уделить самой первой стадии процесса - отбора доноров. Должна быть представлена информация о типе проведенных манипуляций и физиологической функции клеток, которые используются как активное вещество.
3) Информация относительно исходных материалов для активного вещества/активных вкщкств
а) Соматические клетки человека
Лекарственные средства соматоклеточной терапии с использованием клеток человека производятся из определенного количества (пула) жизнеспособных клеток, которые получают в результате производственного процесса, который начинается на уровне органов или тканей, полученных от человека, или на уровне четко определенной системы банка клеток, где клеточный пул принадлежит к непрерывным клеточным линиям. В рамках этого раздела действующим веществом считается посеянный пул клеток человека, а готовым лекарственным средством считается пул клеток человека, изготовленных для назначенного медицинского применения.
Необходимо представить полную информацию об исходных материалах и каждой стадии производственного процесса, включая вопрос вирусной безопасности.
(i) Органы, ткани, жидкости организма и клетки, полученные от человека
Необходимо документально представить такие характеристики донора, как возраст, пол, микробиологический статус, критерии исключения и страна проживания.
Необходимо представить описание отбора образцов, включая место, тип, рабочий процесс, создание пула, перевозку, хранение и мониторинг, а также методы контроля отбора образцов.
(ii) Создание банка клеток
Соответствующие требования, изложенные в главе I, касаются подготовки и контроля качества систем создания банка клеток. Эти особенности принадлежат к алогенным и ксеногенным клеткам.
(iii) Вспомогательные вещества или вспомогательные медицинские изделия
Необходимо представить информацию об использовании какого-нибудь сырья (например, цитокинов, факторов роста или культуральной среды) или возможных вспомогательных веществ и медицинских изделий (например, средства для сортировки клеток, биосовместимые полимеры, матрицы, волокна, гранулы) с точки зрения их биосовместимости, функциональности, а также риска передачи возбудителей инфекции.
b) Животные соматические клетки (ксеногенные)
Необходимо представлять подробную информацию относительно следующих вопросов:
(i) источники животных;
(ii) содержание и уход за животными;
(iii) генетически модифицированные животные (методы создания, характеристики трансгенных клеток, характер введенного или изъятого нокаутного гена);
(iv) мероприятия по предотвращению и контролю инфекций у животных доноров;
(v) тестирование на наличие возбудителей инфекции, включая микроорганизмы, которые передаются вертикально (в том числе эндогенные ретровирусы);
(vi) оборудование;
(vii) системы создания банок клеток;
(viii) контроль исходных материалов и сырья.
c) Информация о процессе производства активного вещества/активных веществ и готового лекарственного средства
(i) Необходимо представить информацию о разных стадиях производственного процесса, таких как, например, отделение органа/ткани, выбор популяции клеток, которые представляет интерес, культивирование клеток in vitro, трансформация клеток с помощью физико-химических агентов или путем переноса гена.
d) Характеристика активного вещества/активных веществ
(i) Необходимо представить всю документальную информацию, которая касается характеристик популяции клеток, которые представляют интерес, включая идентичность (оригинальные виды, бендинговая цитогенетика (banding cytogenetics), морфологический анализ), чистоту (побочные микробные агенты и клеточные загрязнители), силу действия (определенная биологическая активность) и пригодность (анализ кариотипа и онкогенности) для назначенного медицинского применения.
e) Фармацевтическая разработка готового лекарственного средства
(i) Кроме информации о специфическом способе введения (внутривенная инфузия, локальная инъекция, хирургическая трансплантация), должна быть также представлена информация о возможном использовании вспомогательных медицинских изделий (биосовместимых полимеров, матриц, волокон, гранул) с точки зрения их биосовместимости и износостойкости.
f) Система отслеживания
(i) Необходимо представить подробную схему процесса, который обеспечивает систему отслеживания препаратов от донора до готового лекарственного средства.
4) Специальные требования к модулям 4 - 5 досье для авторизации формата ОТД/CTD для генно-инженерных лекарственных средств и лекарственных средств соматоклеточной терапии (человеческих и ксеногенных)
а) Специальные требования к доклинической документации досье для авторизации
(i) Общепринятые требования, представленные в доклинической документации относительно доклинического исследования лекарственных средств, не всегда могут применяться относительно генно-инженерных лекарственных средств и лекарственных средств соматоклеточной терапии в связи с исключительными и разнообразными структурными и биологическими свойствами таких лекарственных средств, включая высокую степень специфичности видов, специфичность субъекта, иммунологические барьеры и отличия в плейотропных реакциях.
(ii) В модуле 2 формата ОТД необходимо представить соответствующее обоснование доклинической разработки и критериев, которые использованы для выбора соответствующих видов и моделей.
(iii) При необходимости нужно идентифицировать или разработать новые модели на животных, чтобы иметь возможность экстраполировать на человека данные относительно специфической активности и токсичности in vivo. Необходимо представить научное обоснование использования этих моделей заболевания на животных для обеспечения безопасности и подтверждения эффективности лекарственного средства.
b) Специальные требования к клинической документации досье для авторизации
(i) Необходимо продемонстрировать эффективность высокотехнологических лекарственных средств, как это описано в клинической документации досье для авторизации. Однако может оказаться невозможным проведение клинических испытаний согласно общепринятым требованиям относительно определенных лекарственных средств и определенных терапевтических показаний. В Модуле 2 формата ОТД/CTD необходимо представить обоснование любого отклонения от существующих требований.
(ii) Клиническая разработка высокотехнологических лекарственных средств может иметь некоторые особенности из-за сложного и лабильного характера активных веществ. Этот вопрос нуждается в дополнительном рассмотрении из-за особенности жизнеспособности, пролиферации, миграции и дифференциации клеток (соматоклеточная терапия) в силу особенных клинических обстоятельств, при которых используются лекарственные средства, или из-за особенного механизма действия, что осуществляется через экспрессию гена (генная терапия).
(iii) В заявлении на авторизацию высокотехнологических лекарственных средств необходимо отметить особенные риски, которые связаны с такими лекарственными средствами и возникают из-за потенциального загрязнения инфекционными возбудителями. Особенный акцент необходимо сделать на ранних стадиях разработки, включая выбор доноров, с одной стороны, и терапевтическом вмешательстве в целом, включая соответствующее обращение с лекарственным средством и его применение, с другой стороны.
(iv) Более того, в соответствующих случаях клиническая документация должна содержать данные о мероприятиях по проверке и контролю функций и развитии живых клеток у реципиента для предотвращения передачи возбудителей инфекции реципиенту и минимизации потенциального риска для здоровья других людей, популяции.
c) Фармакологические исследования и исследования эффективности у человека
(d) Фармакологические исследования у человека должны представлять информацию об ожидаемом механизме действия, ожидаемой эффективности, исходя из оправданных конечных целей, распределения в организме, соответствующего режима дозирования и способов введения или модальности применения, необходимой для исследования желаемой эффективности.
(ii) Проведение фармакокинетических исследований согласно общепринятым требованиям может оказаться незначительным для некоторых высокотехнологических лекарственных средств. Иногда невозможно провести клинические исследования на здоровых добровольцах, а определение дозы и кинетики лекарственного средства усложнено. Однако необходимо изучить распределение и поведение лекарственного средства in vivo, включая пролиферацию клеток и их долгосрочную функцию, а также степень распределения генно-инженерных лекарственных средств и длительность желаемой экспрессии гена. Нужно использовать и при необходимости разработать соответствующие тесты для мониторинга клеточного препарата или клетки, экспрессирующей необходимый ген в организме человека и для контроля функции клеток, которые были введены или трансфекцированы.
(iii) Оценка эффективности и безопасности высокотехнологического лекарственного средства должна включать подробное описание и оценку терапевтической процедуры в целом, включая особенные способы введения (такие как трансфекция клеток ех vivo, манипуляции in vitro или использование методов интервенции) и испытания возможных дополнительных режимов лечения (включая иммуносупрессивное, антивирусное и цитотоксическое).
(iv) Всю процедуру необходимо апробировать при проведении клинических испытаний и представить в информации о лекарственном средстве.
e) Представление данных относительно безопасности
(i) Необходимо отобразить вопросы безопасности, которые возникают в связи с иммунной реакцией на лекарственные средства или на экспрессированные белки и связаны с иммунным отторжением, иммуносупрессией или отказом иммуноизоляционных структур.
(ii) Определенные высокотехнологические лекарственные средства и лекарственные средства соматоклеточной терапии (например, ксеногенные лекарственные средства и определенные лекарственные средства генного переноса) могут содержать репликационно-компетентные частицы и/или возбудителей инфекций. Возможно на до- и послерегистрационных стадиях необходимо будет контролировать состояние пациента с точки зрения развития возможных инфекций и/или патологических осложнений; возможно, такой контроль необходимо распространить на людей, с которыми контактирует пациент, включая медицинский персонал.
(iii) При использовании некоторых лекарственных средств соматоклеточной терапии и некоторых лекарственных средств генного переноса невозможно полностью исключить риск загрязнения возбудителями, передача которых потенциально возможна. Однако этот риск можно минимизировать с помощью соответствующих мероприятий, описанных в химической, фармацевтической и биологической документации досье для авторизации.
(iv) Мероприятия, которые являются частью производственного процесса, должны дополняться сопроводительными методами анализа, процедурами контроля качества и соответствующими методами контроля, описание которых необходимо включить в клиническую документацию досье для авторизации.
(v) Применение некоторых лекарственных средств соматоклеточной терапии может ограничиваться временно или постоянно учреждениями, в которых есть специалисты и оборудование для обеспечения специфического надзора за безопасностью пациентов. Подобный подход может отвечать определенным лекарственным средствам генной терапии, применение которых связано с потенциальным риском наличия возбудителей инфекции, способных к репликации.
(vi) В соответствующих случаях в материалах досье для авторизации необходимо предусмотреть и осветить вопрос длительного надзора за развитием поздних осложнений.
(vii) В соответствующих случаях заявителю необходимо представить детальный план процесса управления рисками, который включает клинические и лабораторные данные пациента, эпидемиологические данные (которые определяются) и, если это имеет отношение, архивные данные об образцах тканей донора и реципиента. Такая система необходима для обеспечения мониторинга лекарственного средства и быстрой реакции при выявлении подозрительных признаков нежелательных явлений.
83. Особое внимание уделяется исходным материалам.
Для этого необходимо представить подробную информацию о следующих обстоятельствах в соответствии со специфическими руководствами:
а) происхождение животных;
b) выращивание и уход за животными;
c) генетически модифицированные животные (метод создания, характеристика трансгенных клеток, природа введенных (удаленных) генов;
d) меры предупреждения и наблюдения инфекций у животных реципиентов/доноров;
e) тестирование инфекционных агентов;
f) оборудование;
g) контроль исходных материалов и сырья;
h) путь донорского образца.
приложение №4
ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829
ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271
ПМЗ58 от 29.01.15, МО39-45/20.01.15 ст.287
Примечание:
По всему тексту приложений слово „пользователь” заменяется словом „потребитель” в соответствующем падеже согласно ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829
По всему тексту приложений 1 и 3 к приказу синтагмы «или части 1-2 досье в формате не-ОТД/CTD», «или части 3-4 не-ОТД/CTD», «и частей 1-4 формата не-ОТД/не-CTD», «и части 1-4 формата не-ОТД/не-CTD», «или 2-3 формата не-ОТД/CTD», «или части 1-2 не-ОТД/CTD», в соответствующем падеже, исключаются согласно ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271
В приказе и приложениях слова «инструкция по медицинскому применению лекарственного средства» или «инструкция по медицинскому применению» исключить;
В приказе и его приложениях слова «Агентство по лекарствам» заменить словами «Агентство по лекарствам и медицинским изделиям» в соответствующем падеже; согласно ПМЗ58 от 29.01.15, МО39-45/20.01.15 ст.287
В соответствии с положениями Закона № 1456-XII от 25.05.1993 о фармацевтической деятельности, с последующими изменениями и дополнениями, Закона о лекарствах № 1409-XIII от 17.12.1997 г., с последующими изменениями и дополнениями, статьи 13 Закона № 317-XV от 18.07.2003 г. о нормативных актах Правительства и других органов центрального и местного публичного управления, а также исходя из необходимости оптимизации и совершенствования нормативно-правовой базы для авторизации лекарственных средств для человека в соответствии с европейскими требованиями, в целях обеспечения эффективности, безопасности и качества лекарственных средств, в целях координирования процесса формирования лекарственного ассортимента, разрешенного для применения в медицинской практике, ПРИКАЗЫВАЮ:
1. Утвердить:
1) Положение об авторизации лекарственных средств (приложение № 1).
2) Положение о порядке утверждения пострегистрационных изменений (приложение № 2).
3) Аналитические, фармакотоксикологические и клинические нормы и протоколы тестирования лекарственных средств (приложение № 3).
4) Типовой - образец Регистрационного свидетельства лекарственных средств (приложение № 4).
2. Генеральному директору агентства по лекарствам и медицинским изделиям:
1) обеспечить деятельность подразделений, участвующих в процессе авторизации лекарственных средств для человека и утверждении пострегистрационных изменений, в соответствии с положениями и нормами, приложенными к настоящему приказу;
2) осуществить координирование деятельности Комиссии по лекарствам в целях обеспечения эффективности, безопасности и качества лекарственных средств, разрешенных к размещению на фармацевтическом рынке.
3) обеспечить консультативно-методическую помощь заявителям;
4) привести в соответствие с настоящим приказом свои ведомственные нормативные акты.
[Пкт.2 изменен ПМЗ58 от 29.01.15, МО39-45/20.01.15 ст.287]
3. Приказ вступает в силу со дня опубликования в Официальном мониторе Республики Молдова.
4. Отменить:
1) Приказ Министерства здравоохранения № 344 от 18.11.2004 г. «О регламентировании регистрации/перерегистрации лекарственных средств и внесения изменений в регистрационные документы в период действия регистрационного свидетельства».
5. Контроль исполнения данного Приказа возложить на заместителя министра г-на Октавиана ГРАМА.
МИНИСТР ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Андрей УСАТЫЙ
№ 739. Кишинэу, 23 июля 2012 г.
Приложение № 1
к Приказу МЗ № 739 от 23.07.12 г.
к Приказу МЗ № 739 от 23.07.12 г.
ПОЛОЖЕНИЕ
об авторизации лекарственных средств
Положение об авторизации лекарственных средств (в дальнейшем – Положение) разработано на основании Закона № 1409-XIII от 17 декабря 1997 г. о лекарствах (Официальный монитор Республики Молдова, 1998 г., № 52-53, ст.368), с дальнейшими изменениями и дополнениями, Закона № 1456-XII от 25 мая 1993 г. о фармацевтической деятельности (переопубликовано: Официальный монитор Республики Молдова, 2005 г., № 59-61, ст.200), с дальнейшими изменениями и дополнениями, в целях обеспечения эффективности, качества и безопасности лекарственных средств, разрешенных к поставке на фармацевтическом рынке, а также в целях обеспечения экономической и социальной защиты потребителей и фармакобезопасности страны.об авторизации лекарственных средств
Глава I
Раздел 1. Общие положения
1. Целью данного Положения является регламентирование полномочий, требований и ответственности при авторизации лекарственных средств.Раздел 1. Общие положения
2. Лекарственные средства для человека могут быть размещены на рынке Республики Молдова только после выдачи Агентством по лекарствам и медицинским изделиям регистрационного свидетельства лекарственного средства (РСЛС).
3. Настоящее Положение является обязательным к выполнению заявителями авторизации лекарственных средств в Республике Молдова.
4. Настоящее Положение распространяется на лекарственные средства для человека, предназначенные для размещения на рынке Республики Молдова, промышленного производства или изготовленные другим методом, при использовании промышленного процесса.
[Пкт.4 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
5. Настоящее Положение не применяется к:
1) лекарствам, изготовленным в аптечных условиях «ex tempore», а также в виде внутриаптечной заготовки;
2) лекарствам, предназначенным для исследований и для клинических испытаний;
3) радионуклидам, используемым в форме закрытых источников;
4) цельной крови, плазме или клеткам крови человека, за исключением плазмы, изготовленной промышленным способом;
5) радиофармацевтическим препаратам, приготовленным в момент использования лицом или учреждением авторизированного согласно требованиям национального законодательства использовать эти лекарства согласно инструкциям изготовителя, в аккредитованном медицинском центре, используя только утвержденные генераторы радионуклидов, наборы или предшественники радионуклидов;
6) активными веществами и ингредиентами, используемыми в качестве сырья, за исключением произведенных в Республике Молдова.
[Пкт.5 подпкт.6) в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
6. Регистрационное свидетельство лекарственного средства выдается для лекарств, отвечающих требованиям качества, эффективности и безопасности, предусмотренными нормативными актами Министерства здравоохранения.
7. Регистрационное свидетельство лекарственного средства не может быть выдано более чем одному владельцу.
8. Запрещается авторизация лекарственных средств с одинаковыми названиями, но с разным составом активных веществ.
Раздел 2. Определения
9. В настоящем положении используются следующие термины и определения:первичная упаковка – контейнер или любой другой тип упаковки, которая непосредственно контактирует с лекарственным препаратом;
вторичная упаковка – упаковка, в которую вложена первичная упаковка;
авторизация лекарственных средств – процесс экспертизы, утверждения и регистрации лекарственных средств;
биодоступность – скорость и степень, с которой действующее вещество или его активный компонент всасывается из лекарственной формы и становится доступным в месте действия;
биоэквивалентность – два лекарственных средства биоэквивалентны, если они являются фармацевтически эквивалентными, или фармацевтически альтернативными и если их биодоступность после введения в одной и той же молярной дозе аналогичны в такой степени, что эффекты этих лекарственных средств относительно эффективности и безопасности будут по сути одинаковыми;
валидированное заявление – заявление, для которого была подтверждена полная комплектация досье, т.е. наличие всех документов и необходимых данных для осуществления экспертизы;
[Пкт.9 понятие введено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
регистрационное свидетельство лекарственного средства – официальный документ, который подтверждает авторизацию лекарственного средства Агентством по лекарствам и медицинским изделиям после его утверждения;
сертификат GMP – сертификат, подтверждающий соответствие производителя требованиям Надлежащей производственной практики, выданный в результате инспектирования уполномоченным органом, в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, с руководством PIC/S о Требованиях надлежащей практики производства лекарственных средств или с Руководством Европейского Союза о Правилах надлежащей практики производства лекарственных средств (выпущенным на основе интерпретации Директивы 2003/94/CE от 8 октября 2003, устанавливающей принципы и ориентиры правил надлежащей практики производства лекарственных средств для человека и экспериментальных лекарств для человека);
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
Комиссия лекарств Агентства по лекарствам и медицинским изделиям – консультативный орган, не являющийся юридическим лицом, созданный Приказом Министерства здравоохранения, ответственный за процесс экспертизы, утверждения и регистрации лекарственных средств;
[Пкт.9 понятие изменено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
концентрация лекарственного средства – содержание активных веществ, выраженное в количестве на дозируемую единицу, на единицу объема или массы, в зависимости от лекарственной формы;
название лекарственного средства – название, данное лекарственному средству, которое может быть вымышленным, не приводящее к путанице с международным непатентованным наименованием или с общепринятым, или научным названием, наряду с торговой маркой или названием владельца;
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
международное непатентованное наименование (МНН) – международное непатентованное название, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения, или в случае, когда данное наименование не существует, общеупотребительное наименование;
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
владелец регистрационного свидетельства лекарственного средства (в дальнейшем - владелец) – изобретатель, производитель или любое другое юридическое лицо, уполномоченное ими, ответственное за эффективность, качество и безопасность лекарственного средства ;
аналитико-нормативная документация (АНД) – включает фармакопеи, признанные Министерством здравоохранения, Фармакопейную статью предприятия (ФС) или Спецификацию нормирования качества (СНК);
эффективность лекарственного средства – сумма положительных эффектов, которая характеризует степень полезного действия лекарственного средства на больной организм и на продолжительность жизни;
этикетирование/маркировка – информация, представленная на первичной или на вторичной упаковке;
[Пкт.9 понятие введено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
EudraGMDP – публичная база данных, управляемая Европейским агентством по лекарствам для Европейского Союза, в которую включены сертификаты надлежащей производственной практики и надлежащей дистрибьюторской практики, выданные государствами-участниками;
[Пкт.9 понятие введено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
экспертиза – процесс комплексного исследования лекарственного средства и прилагаемой документации в целях рассмотрения полноты, подлинности и достоверности данных и документов, включенных в досье для регистрации, а также определения качества лекарственного средства, регистрируемого в Республике Молдова, проводимый группой специалистов (фармацевты, фармакологи, клиницисты), в результате которого принимается решение о соответствии или несоответствии лекарственного средства документации и подлинности включенных в нее данных;
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.9 понятие "первичная экспертиза" исключено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.9 понятие "специализированная экспертиза" исключено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
производство лекарственных средств – фармацевтическая деятельность, связанная с серийным выпуском лекарственных средств, которая включает все или хотя бы одну из стадий технологического процесса, в том числе процессы фасовки, упаковки и маркировки, контроль качества в процессе производства и контроль качества конечного продукта;
регистрация – разработка и издание Приказа Министерства здравоохранения, создание и выдача регистрационного свидетельства лекарственного средства и его включение в Государственный регистр лекарств, в результате чего разрешается размещение продукта на рынок и его использование в медицинской практике;
материалы для авторизации (досье для авторизации) – информация, документы, образцы конечного продукта и референтные вещества, представленные в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям с целью выдачи регистрационного свидетельства лекарственного средства в Республике Молдова;
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
лекарственное сырье (вещество) – любое вещество, независимо от его происхождения, которое может быть:
а) человеческого (например, кровь и препараты крови);
b) животного (например, микроорганизмы, интактные животные, части органов, продукты секреции, токсины, экстракты, продукты крови и др.);
c) растительного (например, микроорганизмы, растения, части растений, продукты, выделяемые растениями, экстракты и др.);
d) химического (например, химические элементы, природные химические вещества и химические продукты, полученные путем химических превращений или в результате синтеза) и которые используются для изготовления/приготовления лекарственных препаратов;
лекарственное средство – любое вещество или комбинация веществ, обладающих свойствами, необходимыми для лечения или профилактики болезней человека, или любое вещество или комбинация веществ, которые можно назначить человеку для установления медицинского диагноза или использовать для восстановления, корректировки или изменения физиологических функций у человека;
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
зарегистрированное лекарственное средство – лекарство, включенное в Государственный регистр лекарств, с действующим сроком регистрации;
биологическое лекарственное средство – лекарство, активное вещество которого произведено из живого организма или является его производным;
биоаналогическое лекарственное средство (биосимиляр) – воспроизведенное биологическое лекарственное средство, аналогичное авторизированному биологическому лекарственному средству («референтное биологическое лекарственное средство»);
биотехнологическое лекарственное средство – лекарство, полученное с помощью методов генной инженерии, технологии гибридизации, тканевой или клеточной инженерии, инженерной энзимологии, инженерной иммунологии и других современных технологий;
лекарственное средство с хорошо изученным медицинским применением – лекарство, которое содержит одно или более активных веществ, с хорошо изученным медицинским применением, с признанной эффективностью и приемлемой безопасностью, доказанными научной литературой, зарегистрированное и присутствующее на фармацевтическом рынке Европейского Союза (ЕС) или отечественном не менее 10 лет;
лекарственное средство растительного происхождения – любое лекарство с содержанием активных веществ, одно или более из которых являются растительного происхождения;
референтный препарат – лекарственное средство, зарегистрированное в соответствии с настоящим Положением, которое является лекарственным средством сравнения для лекарственного средства дженерика. Референтным препаратом может быть лекарственное средство с хорошо изученным медицинским применением, лекарственное средство с фиксированной комбинацией двух или более активных веществ или лекарственное средство, зарегистрированное на основании заявления на базе информированного согласия, при условии, что эти лекарственные средства были зарегистрированы на основании собственной документации, полной документации - оригинальный препарат;
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
лекарственные средства, получаемые из крови или плазмы крови человека - лекарственные средства на основе компонентов крови, изготовленные промышленным путем на государственных и частных предприятиях; такие препараты включают, в частности, альбумин, факторы свертывания крови и иммуноглобулины человеческого происхождения.
лекарственный препарат из лекарственных растений для традиционного использования – любое лекарство из растений, для которого может примениться упрощенная процедура авторизации, при обязательном соблюдении следующих условий:
a) лекарство, которое в соответствии со своим составом предназначено для медицинских целей без назначения врача, отпускается без рецепта и не требует наблюдения за процессом лечения;
b) лекарство применяется в определенной концентрации и дозе;
c) лекарство предназначено для внутреннего, местного или ингаляционного применения;
d) доказано документально, что лекарство используется в мировой медицинской практике – минимум 30 лет, включая минимум 15 лет на территории Европейского Союза, а в Республике Молдова – не менее 10 лет;
[Пкт.9 лит.d) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
e) наличие достаточного количества данных относительно традиционного использования лекарственного средства (доказанная безопасность использования в обычных условиях и эффективность);
генерическое лекарственное средство – лекарство, удовлетворяющее критерии того же количественного и качественного состава действующих веществ, одной и той же лекарственной формы, что и референтный препарат, биоэквивалентность которого относительно референтному лекарству была доказана в соответствующих исследованиях биодоступности;
гомеопатическое лекарственное средство – любое лекарство, полученное из продуктов, векомпозиций, названных гомеопатическим сырьем, в соответствии с процедурой гомеопатического изготовления, описанной в Европейской Фармакопее или при ее отществ или сутствии в фармакопее, используемой на данный момент, в официальном виде, государствами-членами Европейского Союза, а также другими фармакопеями, признанными в Республике Молдова. Одно гомеопатическое лекарственное средство может содержать несколько активных веществ;
[Пкт.9 понятие в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
иммунологическое лекарственное средство – любое лекарство, которое содержит вакцины, токсины, сыворотки или аллергенные продукты, такие как:
а) вакцины, токсины или сыворотки, в особенности:
- агенты, используемые для создания активного иммунитета, такие как противохолерная вакцина, БЦЖ, полиомиелитная вакцина, вакцина оспы;
- агенты, используемые для диагностики иммунологического статуса, включая в первую очередь туберкулин и туберкулин ППД, токсины, используемые для реакции замедленной гиперчувствительности Шика и Дика, дифтерии и скарлатины, бруцеллин;
- агенты, используемые для создания пассивного иммунитета, такие как дифтерийный антитоксин, антиоспенный глобулин, антилимфоцитарный глобулин;
[Пкт.9 лит.а) в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
b) аллергенные препараты - продукты, предназначенные для обнаружения или индукции специфического и приобретенного изменения иммунного ответа к какому-нибудь аллергену;
инновационное (оригинальное) лекарственное средство – лекарство, впервые зарегистрированное на основании собственных доклинических и клинических исследований;
орфанный препарат (препарат-сирота) – лекарство, используемое для диагностики, профилактики и лечения редкого заболевания: не чаще 5 случаев на 10000 населения, на момент подачи заявления для авторизации, и для которого применяется отдельная процедура авторизации;
Государственный регистр лекарств – регистр лекарств, разрешенных соответствующим образом к производству, импорту и применению в медицинской практике, который ведется Агентством по лекарствам и медицинским изделиям;
утверждение – процедура официального признания, включающая в себя составление отчета экспертов и официальное подтверждение результатов экспертизы лекарства, методом комиссионной экспертной оценки результатов , вследствие чего допускается или отклоняется его регистрация;
PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) – схема взаимодействия в области фармацевтических инспекций, установленная между компетентными национальными органами с целью содействия сотрудничеству и обмену информацией относительно правил надлежащей практики производства лекарственных средств;
[Пкт.9 понятие введено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
процедура валидации заявления – процедура рассмотрения поданных материалов с целью подтверждения наличия документов и данных, необходимых для выполнения экспертизы досье лекарственного средства, предложенного для регистрации;
[Пкт.9 понятие введено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
производитель лекарственных средств – юридическое лицо, осуществляющее хотя бы один из этапов производства лекарственного средства, включая упаковку;
фитотерапевтический препарат – растительный препарат или препарат, содержащий растительные экстракты, используемые с целью профилактики или лечения;
продукт „in bulk” – любое лекарственное средство, прошедшее все стадии технологического процесса, за исключением стадии фасовки и/или конечной упаковки и маркирования;
радиофармацевтический препарат - любое лекарственное средство, которое в готовом для применения состоянии содержит один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов), введенных в него с медицинской целью;
листок-вкладыш: информация для пациента – документ, сопровождающий лекарственное средство, содержащий информацию для потребителя;
[Пкт.9 понятие изменено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
периодически обновляемые отчеты безопасности (ПОБ) – обновляемые отчеты, представленные после авторизации лекарства, содержащие информацию о безопасности зарегистрированного лекарственного средства в Республике Молдова или в любой другой стране. ПОБ представляются с периодичностью, установленной Агентством по лекарствам и медицинским изделиям;
соотношение риск-польза – оценка положительных терапевтических эффектов лекарственного средства по сравнению с возможными рисками для здоровья пациента или для общественного здоровья, связанными с его качеством, безопасностью и эффективностью
побочная реакция – любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция при применении лекарственного средства в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики или с целью реабилитации или исправления некоторых физиологических функций организма;
серьезная побочная реакция – побочная реакция, может привести к смерти; к состоянию, представляющему угрозу для жизни; состоянию, требующему срочной госпитализации или ее продления; инвалидности или значительной и стойкой нетрудоспособности; развитию врожденных аномалий/ мальформации;
[Пкт.9 понятие изменено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
непредвиденная побочная реакция – побочная реакция, характер, тяжесть или исход которой не соответствуют данным в краткой характеристике лекарственного средства;
краткая характеристика лекарственного средства – документ в форме аналитического синтеза, содержащий результаты доклинических, фармацевтических и клинических исследований, полную информацию, характеризующую лекарственное средство, являющийся обязательным компонентом досье для авторизации;
риски, связанные с применением лекарственного средства:
а) любой риск для здоровья пациента или для общественного здоровья, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью медикамента;
b) любой риск нежелательных эффектов на окружающую среду;
безопасность лекарственного средства – характеристика лекарственного средства, основанная на сравнении соотношения ожидаемой пользы и потенциального вреда (риска) для пациента при приеме данного лекарственного средства;
заявитель – лицо, назначенное и уполномоченное владельцем в качестве его представителя в ходе проведения процедуры авторизации лекарственных средств в Республике Молдова;
клиническое исследование – любое исследование, проводимое на человеке, с целью открытия или подтверждения клинических, фармакологических эффектов и/или других фармакодинамических эффектов одного или нескольких лекарственных средств для клинического исследования и/или с целью идентификации любых побочных реакций одного или нескольких лекарственных средств для клинического исследования и/или для изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения одного или нескольких лекарственных средств для клинического изучения, с целью оценки их безопасности и/или эффективности, проведенные в одном или в нескольких центрах, в одной или в нескольких странах;
исследование безопасности после авторизации - фармако-эпидемиологическое исследование или клинические испытания, которые проводятся в соответствии с условиями выдачи регистрационного свидетельства лекарственного средства в целях идентификации или количественной оценки риска относительно безопасности зарегистрированного лекарственного средства;
лекарственное (активное) вещество – биологически активное вещество, природного происхождения, синтезированное или полученное с помощью биотехнологий, используемое для производства или изготовления лекарственных средств;
растительное сырье – растения, части растений, водоросли, грибы, лишайники, свежие или высушенные, цельные или измельченные, в необработанной форме, а также определенные не обработанные специфическим образом экссудаты, считаются растительным сырьем; растительное сырье определяется по части используемых растений и по ботаническим названиям в биноминальной системе (род, вид, разновидность и автор);
доклинические исследования - химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие экспериментальные научные исследования или серия исследований по изучению испытываемого вещества, или физического действия, методов и технологий профилактики, диагностики и лечения заболеваний в целях выявления специфического действия и/или безопасности для здоровья человека.
Глава II
Заявление и документация для авторизации
Раздел 1. Подача заявок для авторизации
10. Для осуществления процедуры авторизации лекарственного средства заявитель заполняет и представляет Агентству по лекарствам и медицинским изделиям формуляр заявления, являющийся составной частью настоящего Положения (приложение № 1).Заявление и документация для авторизации
Раздел 1. Подача заявок для авторизации
11. К заявлению для авторизации прилагается:
1) досье для авторизации, в соответствии с указанными требованиями, в приложении № 2 к настоящему Положению, на бумажном (только Модуль 1) и на электронном носителе (в одном экземпляре);
[Пкт.11 подпкт.1) изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
2) образцы препарата, в достаточном количестве для проведения полного лабораторного анализа, в соответствии с параметрами качества, предусмотренными в спецификации конечного продукта, согласно методам, представленным в аналитико-нормативной документации (АНД);
3) стандартные вещества, примеси и продукты распада, согласно АНД.
12. В зависимости от содержания представленной документации для авторизации, прилагаемой к заявлению, существуют следующие типы заявок:
1) заявление для авторизации, основанное на собственной полной документации, с наличием административных данных и информацией относительно качества, безопасности и эффективности лекарственного средства, представленного к авторизации («независимое» заявление = «самостоятельное» заявление);
2) заявление для авторизации, для которого не требуются собственные токсикологические, фармакологические и клинические исследования. Заявителю не требуется представить результаты собственных токсикологических и фармакологических или клинических исследований, если он может доказать что:
а) лекарственное средство является генерическим аналогом референтного лекарственного средства (заявление для генерических лекарственных средств);
b) лекарственное средство содержит одно или более активных веществ с хорошо изученным медицинским применением («библиографическое» заявление для лекарственных средств с хорошо известным применением);
c) владелец регистрационного свидетельства референтного лекарственного средства разрешает производителю использование фармацевтической, доклинической и клинической документации из досье лекарственного препарата для рассмотрения последующих заявлений («заявление на основании информированного согласия»);
3) заявление для авторизации, для которого необходимо предоставлять результаты доклинических и клинических исследований, в соответствии со статусом лекарственного средства:
а) лекарственное средство, которое не соответствует определению генерического лекарственного средства («гибридное» (смешанное) заявление);
b) биосимиляр, аналогичный референтному биологическому препарату, который не соответствует определению генерического средства (заявление для биосимиляра;
c) лекарственное средство, содержащее активные вещества, входящие в состав авторизированных препаратов, но которые в предложенной комбинации не использовались в терапевтических целях (заявление для определенной комбинации);
d) лекарственное средство из лекарственных растений для традиционного использования (заявление для препаратов из лекарственных растений для традиционного использования );
e) гомеопатическое лекарственное средство (заявление для гомеопатических лекарственных средств).
13. Для авторизации одного и того же лекарственного средства в разных лекарственных формах заявитель подает заявление для авторизации и представляет досье для каждой лекарственной формы в отдельности.
14 Для лекарственного средства в одной и той же лекарственной форме, с разными концентрациями, подается одно общее досье, но отдельные заявления для авторизации.
15. Лекарственные средства, представленные для авторизации в Республике Молдова, должны быть зарегистрированы в стране, где они производятся, или в стране владельца регистрационного свидетельства лекарственного средства.
При отсутствии данной регистрации лекарственные средства должны удовлетворять одному из следующих условий:
1) должны быть зарегистрированны Европейским агентством по лекарствам (European Medicines Agency, далее - EMA);
2) должны быть зарегистрированы как минимум в одной стране Европейского экономического пространства или Швейцарии, США, Канаде, Японии, Австралии;
3) должны быть преквалифицированы ВОЗ при условии, что на этапе подачи досье:
a) в Государственном реестре нет ни одного лекарственного средства с таким же активным веществом или зарегистрировано только одно лекарственное средство;
b) на этапе подачи досье в Государственном реестре зарегистрировано большее количество лекарственных средств с таким же активным веществом, но в этот момент в Республике Молдова существует исключительная ситуация (катаклизмы, катастрофы, эпидемии, эпизоотии, массовые отравления, другие ситуации, угрожающие здоровью населения);
c) лекарственное средство, предложенное для регистрации, было произведено на площадке, инспектированной ВОЗ, согласно досье, рассмотренному ВОЗ (с таким же количественным и качественным составом, с такой же спецификацией, методом производства и др.).
[Пкт.15 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
16. В том случае, когда владелец регистрационного свидетельства лекарственного средства не является его производителем, дополнительно представляется нотариально заверенная копия соглашения между этими двумя сторонами, апостилированная или легализованная, при необходимости. В случае, когда владелец регистрационного свидетельства лекарственного средства и его производитель(ли) являются членами одной и той же группы компаний, предоставляется заверенное нотариально письмо, подтверждающее принадлежность владельца и производителя к одной и той же группе компаний, апостилированное или легализованное, при необходимости.
[Пкт.16 в редакции ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
Раздел 2. Требования, применимые к генерическим
лекарственным средствам
17. Для авторизации генерического лекарственного средства заявитель предоставляет в полном объеме 1-3 модули досье в формате ОТД или 1-2 части досье в формате не-ОТД, а 4, 5 модули части, будут заменены следующими данными:лекарственным средствам
[Пкт.17 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
1) доказательство принадлежности лекарственного средства к категории генерических лекарственных средств, в соответствии с системой биофармацевтической классификации;
2) данные исследования биоэквивалентности.
Не представляются данные исследования биоэквивалентность, если заявитель может доказать, что генерическое лекарственное средство соответствует основным требованиям руководства исследования биоэквивалентности, утвержденным в Республике Молдова. В случае, когда согласно указанному руководству биоэквивалентность может быть предполагаемой, в досье должно быть представлено данное исключение в форме отчета (в общем резюме, в общем обзоре и др.);
[Пкт.17 подпкт.2) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
3) данные, доказывающие, что безопасность и/или эффективность различных солей, эфиров, изомеров, смесей изомеров, комплексных соединений или производных активного вещества считается тем же активным веществом, как в зарегистрированном референтном препарате (при отсутствии этих данных соответствующее активное вещество будет рассматриваться как новое активное вещество);
4) научные литературные публикации о данном лекарственном средстве;
5) материалы исследований острой и хронической токсичности, материалы сравнительных фармакодинамических исследований и/или представление данных о клиническом применении лекарства в стране производителя, характерны лекарственным формам, для которых не проводятся исследования биоэквивалентности;
6) материалы исследования биоэквивалентности референтного лекарственного препарата в сравнении с оригиналом или данные об использовании референтного лекарства в стране, где он зарегистрирован, в случае, если референтный препарат не зарегистрирован в Республике Молдова и не является оригиналом;
7) доказательство эквивалентности ранее зарегистрированного лекарства, в случае изменения факторов, которые могли бы повлиять на фармако-технологические показатели твердых форм для приема внутрь.
18. Если лекарственное средство не соответствует определению генерического лекарственного средства или если биоэквивалентность нельзя доказать в исследованиях биодоступности или в случае изменения активного(ых) веществ(а), терапевтических показаний, концентрации, фармацевтической формы или пути введения, в сравнении с референтным лекарством, требуется представление результатов соответствующих доклинических и клинических исследований.
Раздел 3. Требования, применимые к
биоаналогичному лекарственному средству
19. Для авторизации биологически аналогичного лекарственного средства заявитель представляет в полном объеме 1-3 модули из досье в формате ОТД или 1-2 части досье в формате не-ОТД, а также:биоаналогичному лекарственному средству
1) полную информацию, доказывающую, что процесс производства активного вещества и конечного продукта (биосимиляра) идентичен процессу производства активного вещества референтного биологического лекарственного средства;
2) данные о производстве активного вещества и конечного продукта в соответствии с требованиями GMP, что подтверждает соответствие этого процесса в сравнении с процессом производства референтного биологического лекарственного средства;
3) доказательства аналогичной структуры и идентичности состава;
4) отчет доклинических исследований сравнительного характера, составленный с целью обнаружения различий в фармако-токсикологических характеристиках биосимиляра и референтного биологического лекарственного средства;
5) отчет клинических исследований, содержащий данные, подтверждающие эквивалентность качества, безопасности и иммуногенности, представленные на основании исследований, проведенных на достаточном количестве пациентов для того, чтобы продемонстрировать, что характер побочных реакций биосимиляра, со сравнением вида, частоты и степени тяжести побочных реакций биосимиляра и референтного биологического лекарственного средства;
6) с уточнением, что данное лекарственное средство является биосимиляром.
20. Когда биосимиляр аналогичен референтному биологическому лекарственному средству, не отвечает условиям определения генерического медикамента, в особенности из-за различий, связанных с сырьем или различий в процессе производства биосимиляра и референтного биологического лекарственного средства, необходимо представить соответствующие результаты доклинических и клинических исследований.
Раздел 4. Требования, применимые для лекарственных
средств, содержащих активные вещества, входящие в
состав авторизированных лекарств
21. В случае лекарственных средств, содержащих активные вещества, входящие в состав авторизированных лекарств, но которые не использовались в такой комбинации в терапевтических целях, необходимо представлять результаты доклинических и клинических исследований для данной комбинации, согласно приложению № 2 к настоящему Положению, без необходимости представления научно обоснованных данных для каждого активного вещества.средств, содержащих активные вещества, входящие в
состав авторизированных лекарств
Раздел 5. Требования, применимые для лекарственных
средств с хорошо изученным медицинским применением
22. Для авторизации лекарственного средства с хорошо изученным медицинским применением нет необходимости представлять результаты доклинических и клинических исследований, если активные вещества лекарственного средства с хорошо изученным медицинским применением присутствуют на фармацевтическом рынке ЕС или на отечественном не менее 10 лет, имеют доказанную эффективность и приемлемую степень безопасности, они будут заменены данными, основанными на научных доказательствах.средств с хорошо изученным медицинским применением
Раздел 6. Требования, применимые для орфанных
препаратов (препараты-сироты)
23. Орфанные препараты, могут быть зарегистрированы без завершенных доклинических и клинических исследований с согласия заявителя только в случаях:препаратов (препараты-сироты)
1) если объем научных данных не позволяет представление более полной информации;
2) если представление полной информации противоречит общим принципам медицинской этики.
24. Авторизация орфанного препарата осуществляется при условии соблюдения заявителем обязательства проведения в установленные сроки клинических исследований (безопасности, эффективности), результаты которых позволят провести оценку соотношения «риск-польза».
25. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям ежегодно оценивает соотношение «риск-польза» для орфанных препаратов, зарегистрированных таким образом, на протяжении всего периода выполнения условий, установленных п.24 настоящего Положения. Все данные об орфанном препарате должны указывать на незаконченные клинические исследования.
Раздел 6. Требования, применимые
для гомеопатических лекарственных средств
26. Гомеопатические лекарственные средства могут пройти упрощенную процедуру авторизации, если выполняют следующие условия:для гомеопатических лекарственных средств
1) способ назначения - внутрь или наружно;
2) отсутствие специфических терапевтических показаний на этикетке препарата или в любом источнике информации о препарате;
3) наличие достаточной степени разведения для обеспечения безопасности препарата, в частности лекарственный препарат не может содержать более одной части на 10000 исходной настойки и не более 1% от минимальной дозы, используемой в аллопатии, для активных веществ, присутствующих в аллопатическом лекарственном средстве требуется назначение врача.
27. Заявление на упрощенную процедуру авторизации может относиться к ряду лекарственных препаратов, производных одного и того же гомеопатического сырья.
28. Для того, чтобы продемонстрировать качество и омогенность серий производства данных лекарственных средств, наряду с заявлением предоставляются следующие документы:
1) научное название или другое название гомеопатического сырья из фармакопейной монографии, уточнение способов назначения, лечебных форм и степени разведения, предоставляемые для авторизации;
2) досье, в котором описываются методы получения и контроля исходного гомеопатического сырья и обоснованные доводы их гомеопатического использования, на основании литературных данных;
3) досье производства и контроля каждой лечебной формы и описание технологии многократных разведений, разбавлений и встряхиваний;
4) разрешение на производство соответствующих лекарственных средств;
5) копии имеющихся разрешений или регистрационных свидетельств, полученные для данных лекарственных средств в других странах;
6) данные о стабильности продукта.
Раздел 7. Требования, применимые для лекарственных
средств из лекарственных растений для традиционного
применения
29. Препараты из лекарственных растений для традиционного применения могут быть зарегистрированы по упрощенной процедуре, если данное лекарственное средство соответствует следующим критериям:средств из лекарственных растений для традиционного
применения
1) разработан и предназначен для применения без наблюдения врача в плане использования для постановки диагноза и лечения;
2) назначается исключительно в определенной концентрации и установленным определенным способом применения;
3) лекарственная форма должна соответствовать способу применения внутрь, наружного применения и/или для ингаляции;
4) период традиционного применения (30 лет, из которых 10 лет в Республике Молдова или 15 лет в Европейском Союзе) завершен, имеются литературные доказательства или мнение эксперта о том, что соответствующее лекарственное средство или подобное ему лекарственное средство, содержащее те же активные ингредиенты, независимо от используемых вспомогательных веществ, является идентичным или аналогичным в плане показаний, концентрации, дозы и способа назначения с лекарственным средством, для которого подается заявление;
[Пкт.29 подпкт.4) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
5) имеется достаточное количество данных о традиционном применении лекарственного препарата, доказывающих что лекарственный препарат является безвредным при условиях его применения, установленных определенным способом или что его фармакологические эффекты и эффективность достоверны и доказаны опытом продолжительного применения.
[Раздел 8 название исключено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
Глава III
Поставка на рынок
Раздел 1. Общая процедура регистрации
31. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям предпринимает все меры для того, чтобы процедура выдачи регистрационного свидетельства лекарственного средства завершилась максимум за 210 дней.Поставка на рынок
Раздел 1. Общая процедура регистрации
[Раздел 1 наименование в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.31 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
32. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям выставляет счет на оплату в течение 5 дней со дня подачи досье на регистрацию.
[Пкт.32 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
33. После оплаты суммы за регистрацию и поступления соответствующей суммы на счет Агентства по лекарствам и медицинским изделиям в течение 10 дней проверяется комплектность досье на наличие всех документов, согласно приложению №2 к Положению о регистрации лекарственных средств. Если документация и представленные материалы соответствуют данным требованиям, заявление об авторизации валидируется.
Если документация и представленные заявителем материалы не соответствуют данным требованиям, заявление о регистрации отклоняется, поданное досье возвращается заявителю, а причина отклонения отмечается в оценочном листе.
[Пкт.33 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.33 в редакции ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
34. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям организует экспертизу лекарственного средства и прилагаемой документации, составляет отчеты по результатам и выносит решения на заседании Комиссии по лекарствам.
[Пкт.34 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.34 изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
35. Валидированное заявление на регистрацию и документация для регистрации распределяются группе экспертов и при необходимости, лаборатории по контролю качества лекарств (ЛККЛ) Агентства по лекарствам и медицинским изделиям.
[Пкт.35 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
36. Группа экспертов в течение 45 рабочих дней проверяет, если предъявленная документация соответствует требованиям Положения и оценивает все материалы и данные на предмет соответствия условиям выдачи регистрационного свидетельства лекарственного средства, согласно п.6 настоящего Положения.
37. В случае, когда во время экспертизы устанавливается, что документы и переданная информация не соответствуют требованиям, заявителю выдается перечень замечаний; срок регистрации приостанавливается (с „остановкой хронометра”) до представления заявителем дополнительной информации.
[Пкт.37 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
38. Процесс оценки представленной документации для авторизации и составление конечного отчета с рекомендацией об авторизации соответствующего лекарственного средства или конечного отчета с аргументированной рекомендацией отклонения авторизации.
39. ЛККЛ осуществляет в срок до 20 дней со дня получения всех материалов, необходимых для проведения анализа, экспертизу образцов, представленных, согласно спецификациям и методам контроля, вместе с досье для регистрации.
[Пкт.39 в редакции ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
40. ЛККЛ не проводит контроль качества на этапе авторизации:
1) для лекарственных средств, зарегистрированных EMA или произведенных в одной из стран Европейского экономического пространства или в Швейцарии, США, Канаде, Японии, Австралии;
2) для лекарственных средств, место производства которых было инспектировано одной из стран-участниц/членом PIC/S, подтверждено сертификатом GMP, выданным уполномоченным органом этой страны.
[Пкт.40 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.40 в редакции ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
41. ЛККЛ проводит контроль качества на этапе выдачи разрешения для лекарственных средств, и зарегистрированных в других странах, отличных от указанных в п.40.
[Пкт.41 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.41 изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
[Пкт.42 исключен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
43. ЛККЛ подвергает лабораторному тестированию любое лекарственное средство в случае, когда необходимо показать, что методы контроля, используемые производителем и описанные в характеристиках, включенных в досье, соответствуют тогда, когда представленные материалы в разделе «Валидация методов анализа» не позволяют практическое применение описанного метода контроля.
44. В случае, когда выявляются недостатки или неясности после лабораторной экспертизы, заявителю представляется список необходимых дополнений и временно прерывается срок (с „остановкой хронометра”) истечения времени, предусмотренного для авторизации, до момента предоставления требуемых материалов.
[Пкт.44 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
45. Если планируется авторизация лекарственного средства в упаковках с разным типом расфасовки, лабораторный контроль проводится для упакованного продукта в одном из типов расфасовки, представленных к авторизации.
46. В случае выдачи замечаний со стороны группы экспертов и/или запроса необходимых дополнений со стороны ЛККЛ заявителю необходимо полностью ответить на все сформулированные замечания – в течение 90 дней; данный срок может быть увеличен письменным заявлением заявителя не более чем на 30 дней. Если выданные замечания не были устранены в срок или если результат лабораторного анализа оказался отрицательным, процедура авторизации прерывается приказом Агентства по лекарствам и медицинским изделиям с последующим письменным извещением заявителя в течение 20 дней.
[Пкт.46 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
47. После прекращения процедуры авторизации она может быть возобновлена при подаче нового заявления на получение разрешения, сопровождаемого достаточной информацией и пробами для лабораторной проверки.
48. Во время процесса авторизации заявитель имеет право попросить прервать его; Агентство по лекарствам и медицинским изделиям сохраняет досье в течение 5 лет.
49. После составления конечных отчетов они вместе с результатами лабораторной проверки, представляются Комиссии по лекарствам, которая и выносит решение об утверждении лекарственных средств.
50. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям и/или Комиссия по лекарствам может потребовать проведения проверки места/мест производства и/или проверку места/мест проведения доклинических/клинических испытаний, также и проверку у владельца регистрационного свидетельства или его представительства для проверки соблюдения требований и соответствия системе фармаконадзора с завершением отчета о проверке в срок до 30 рабочих дней и его представлением на заседании Комиссии по лекарствам. На время инспекции процедура регистрации приостанавливается до предоставления отчета по инспекции, но не более чем на 12 месяцев с момента запроса инспекции
[Пкт.50 изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
51. На основании положительного ответа Комиссии по лекарствам, Агентство по лекарствам и медицинским изделиям в течение 10 дней составляет проект приказа об авторизации лекарственных средств, который затем утверждается Министерством здравоохранения.
52. Лекарственные средства, внесенные в приказ Министерства здравоохранения, считаются включенными в Государственный регистр лекарств, разрешенных в Республике Молдова, со дня подписания соответствующего приказа.
53. Агентства по лекарствам и медицинским изделиям в течение 10 дней выдает Регистрационное свидетельство лекарственного средства (согласно приложению № 4 к данному Положению).
54. Регистрационное свидетельство лекарственного средства действительно в течение 5 лет.
55. В течение периода действия регистрационного свидетельства лекарственного средства владелец несет ответственность за качество, эффективность и безопасность лекарственного средства, размещенного на рынке, которое должно соответствовать параметрам образцов продукта, представленного на этапе авторизации. О любых изменениях данных, указанных в регистрационном свидетельстве или в документации для авторизации, необходимо извещать и получать разрешение Агентства по лекарствам и медицинским изделиям.
56. В течение периода действия регистрационного свидетельства лекарственного средства владелец представляет Агентства по лекарствам и медицинским изделиям периодические отчеты о безопасности зарегистрированного лекарственного средства, которые представляются со следующей периодичностью:
1) один раз в 6 месяцев в течение первых 2 лет размещения лекарственного препарата на рынке;
2) один раз в год в течение следующих 3 лет;
3) впоследствии отчеты представляются с интервалом в 5 лет: на этапе следующего получения авторизации.
Раздел 11. Упрощенная процедура регистрации
561. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям предпринимает все меры для того, чтобы упрощенная процедура регистрации завершилась максимум за 60 рабочих дней.562. В случае лекарственных средств, зарегистрированных EMA как минимум в одной из стран Европейского экономического пространства или в Швейцарии, США, Канаде, Японии, Австралии, заявитель представляет в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям заявление о рассмотрении досье по упрощенной процедуре регистрации. К заявлению не прилагаются образцы препарата, стандартные вещества, примеси и продукты распада, согласно АНД. Несмотря на это правило, к заявлению прилагается следующее:
1) последнее досье, принятое EMA или национальным компетентным органом стран Европейского экономического пространства или Швейцарии, США, Канады, Японии, Австралии, включая всю информацию, представленную для внесения любых изменений, утвержденных на момент подачи заявления в Республике Молдова;
2) заявление под собственную ответственность заявителя о том, что предоставленное досье идентично одобренному EMA или национальным компетентным органом стран Европейского экономического пространства или Швейцарии, США, Канады, Японии, Австралии;
3) сертификат на фармацевтический продукт согласно рекомендации ВОЗ (оригинал) или сертификат (регистрационное удостоверение) об авторизации в стране-производителе или держателя (нотариально заверенная копия, апостилированная или легализованная при необходимости); Лицензия на право производства (нотариально заверенная копия, апостилированная или легализованная при необходимости); Сертификат GMP для всех производителей, включая производителей активного вещества (представляется сертификат GMP или сертификат соответствия Ph.Eur. (CEP)), производителя in bulk и производителей конечного продукта (согласно рекомендации ВОЗ) с указанием даты и результатов последней инспекции (нотариально заверенная копия, апостилированная или легализованная при необходимости). Для производителей, обладающих сертификатом GMP и зарегистрированных в базе EudraGMDP, нет необходимости представлять копии данных сертификатов на бумажном носителе. Ссылка на электронную базу EudraGMDP считается достаточной;
4) краткая характеристика препарата (КХП) на румынском языке;
5) проект листка-вкладыша: информация для пациента на румынском языке;
6) цветной макет графического оформления первичной и вторичной упаковки.
563. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям выставляет счет на оплату в течение 5 дней со дня подачи досье на регистрацию.
564. После оплаты суммы за регистрацию и поступления соответствующей суммы на счет Агентства по лекарствам и медицинским изделиям в течение 10 дней проверяется комплектность досье. Если документация и представленные материалы соответствуют данным требованиям, заявление об авторизации валидируется.
565. Если документация и представленные материалы заявителем не соответствуют данным требованиям, заявление о регистрации отклоняется, поданное досье возвращается заявителю, а причина отклонения отмечается в оценочном листе. Процедуру можно возобновить при подаче нового заявления о регистрации с приложением полного пакета документации.
[Раздел 11 введен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
Раздел 2. Отклонение заявления по авторизации
57. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям отклоняет заявление по авторизации лекарственного средства в случае, когда:1) обнаруживается несоответствие документов, поданных для получения разрешения, требованиям, предусмотренными Положением;
2) соотношение «риск-польза» не является оптимальным;
3) терапевтическая эффективность недостаточно доказана;
4) качественный и/или количественный состав не соответствует с заявленным.
[Пкт.57 подпкт.4) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
58. В срок до 30 дней с даты принятия решения об отклонении заявитель может обжаловать решение Агентство по лекарствам и медицинским изделиям, предъявляя действенные аргументы.
59. В срок до 60 дней со дня предъявления обжалования и аргументирующих документов Агентство по лекарствам и медицинским изделиям изучает создавшуюся ситуацию и обязано представить заявителю ответ относительно рассмотрения и решения обжалования.
Раздел 3. Повторная авторизация
60. Повторная регистрация запрашивается в срок не более чем за 6 месяцев до истечения срока действия Регистрационного свидетельства лекарственного средства.[Пкт.60 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
601. Повторная регистрация проводится по упрощенной процедуре для лекарственных средств, перечисленных в пункте 562. Условия для проведения повторной регистрации указанных лекарственных средств идентичны условиям, представленным в главе III разделе 11.
Для лекарственных средств, перечисленных в пункте 562, заявитель представляет в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям заявление о повторной регистрации, прилагая 1 модуль и заявление под собственную ответственность заявителя о том, что информация из полного досье, которое находится в Агентстве по лекарствам и медицинским изделиям является актуальным и содержит все изменения, произведенные после выдачи регистрационного свидетельства.
[Пкт.601 введен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
61. Для лекарственных средств, которые не указаны в главе III разделе 11, представляется досье в соответствии с требованиями данного Положения. Этапы повторной авторизации идентичны представленным в главе III разделе 1.
Заявитель представляет в полном объеме модули 1-3 досье в формате ОТД/CTD, а модули 4, 5 замещаются следующей информацией:
1) результаты пострегистрационных испытаний безопасности;
2) периодически обновляемые отчеты безопасности – побочные реакции, зарегистрированные за последние 5 лет;
3) в случае, когда производитель провел дополнительные исследования токсикологических, фармакологических и клинических свойств, необходимо представить обновленные отчеты экспертов данного типа документации;
4) список вариаций регистрационного свидетельства лекарственного средства, представленный в хронологическом порядке их утверждения (тип и № вариации, дата утверждения).
[Пкт.61 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.62 исключен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
63. Если отсутствуют изменения параметров из спецификации качества и в документации, представленной при предыдущей авторизации, а продукт ни разу не получал отказ в импорте, лабораторный контроль не проводится.
64. Срок действия повторного регистрационного свидетельства лекарственного средства составляет 5 лет.
[Пкт.65 исключен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
66. Если для лекарственного средства не запрашивается повторная авторизация, то оно может использоваться в медицинской практике до завершения запасов в сети аптек, до истечения срока годности лекарственного средства, с условием, что импорт был произведен в период действия регистрационного свидетельства лекарственного средства. С момента прекращения действия регистрационного свидетельства лекарственного средства запрещается импорт данного продукта и производство новых серий продукта местными производителями.
[Пкт.66 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.66 изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
[Пкт.661 исключен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.661 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
662. Для лекарственных средств, для которых была запрошена повторная регистрация, разрешается импорт серий, произведенных в соответствии с предыдущими положениями в течение 6 месяцев со дня истечения предыдущей регистрации, включая период со дня истечения срока действия регистрационного свидетельства до окончания процедуры повторной регистрации, или 6 месяцев со дня окончания процедуры повторной регистрации, если это имело место до истечения срока действия предыдущего регистрационного свидетельства.
[Пкт.662 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.662 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
663. Серии лекарственных средств, произведенных в соответствии с первоначальным регистрационным свидетельством, могут остаться в обращении до истечения срока годности лекарственного средства, в зависимости от срока годности, указанного на упаковке продукта, произведенного в соответствии с первоначальным свидетельством. Владелец регистрационного свидетельства обязан проинформировать Агентство по лекарствам и медицинским изделиям о дате введения в оборот серий, соответствующих новому регистрационному свидетельству.
[Пкт.663 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
Раздел 4. Приостановление действия регистрационного
свидетельства лекарственного средства
67. Министерство здравоохранения приостанавливает действие регистрационного свидетельства лекарственного средства в случае, когда производитель изменил любые данные в представленном досье для авторизации без согласия Агентство по лекарствам и медицинским изделиям.свидетельства лекарственного средства
68. Приостановление снимается при устранении недостатков, ставших основой принятия решения о приостановлении, или после утверждения пострегистрационных изменений.
69. В срочных ситуациях (предупреждения Всемирной организации здравоохранения и Европейского Агентства по лекарствам и медицинским изделиям, данные о качестве, оповещения о подделке лекарственных средства или данные о тяжелых побочных реакциях при приеме медикаментов), с целью защиты здоровья населения, Министерство здравоохранения приостанавливает использование какого-либо лекарственного препарата в Республике Молдова.
70. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям в письменной форме извещает производителя о приостановлении регистрационного свидетельства лекарственного средства.
Раздел 5. Аннулирование регистрационного
свидетельства лекарственного средства
71. Министерство здравоохранения аннулирует регистрационное свидетельство лекарственного средства в следующих случаях:свидетельства лекарственного средства
1) если лекарственное средство опережает терапевтический прогресс, имеет неудовлетворительную эффективность, не соответствует показателям качества, представляет корреляцию несоответствующих рисков и выгод;
2) если отсутствует терапевтическая эффективность;
3) если производитель запрашивает аннулирование регистрационного свидетельства лекарственного средства;
4) если лекарственное средство не импортируется в Республику Молдова 3 года подряд со дня выдачи регистрационного свидетельства;
5) если зарегистрированное лекарственное средство, однажды размещенное на рынке, отсутствует 3 года подряд на фармацевтическом рынке Республики Молдова;
6) если место производства не соответствует данным, указанным в представленной на этапе авторизации документации, что было выявлено при инспекции производителя, проведенной в период действия регистрационного свидетельства лекарственного средства.
72. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям в письменной форме извещает производителя об аннулировании регистрационного свидетельства лекарственного средства в срок не более 60 дней.
Глава IV
Оплата
73. В соответствии с законодательством, плата за авторизацию (экспертиза, утверждение и регистрация) лекарственных средств, как и за пострегистационные изменения, устанавливается и утверждается Правительством. Размер оплаты может изменяться в зависимости от типа продукта, объема экспертизы и сложности изменений, может пересматриваться ежегодно, в зависимости от инфляции и соотношения курса национальной валюты к конвертируемой валюте.Оплата
74. Оплаченная сумма не возмещается:
1) в случае отзыва заявления;
2) в случае, когда заявление не валидировалось;
3) в случае прерывания процедуры регистрации.
[Пкт.74 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
75. Возобновление процедуры авторизации возможно после повторной оплаты суммы за авторизацию.
приложение №1
приложение №2
[Приложение №2 изменено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Приложение №2 изменено ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
Приложение № 2
к Приказу МЗ № 739 от 23.07.12 г.
к Приказу МЗ № 739 от 23.07.12 г.
ПОЛОЖЕНИЕ
о порядке утверждения
пострегистрационных изменений
ГЛАВА I
Общие положения
Раздел 1. Введение
1. Настоящее Положение определяет административную процедуру Агентства по лекарствам и медицинским изделиям (в дальнейшем - АЛ) утверждения пострегистрационных изменений на период действия регистрационного свидетельства лекарственного средства для людей, зарегистрированного в Республике Молдова.о порядке утверждения
пострегистрационных изменений
ГЛАВА I
Общие положения
Раздел 1. Введение
2. В контексте настоящего Положения термин изменение является синонимом термина модификация.
3. Оценка заявления/заявлений для изменений проводится в соответствии с руководством по внедрению процедуры рассмотрения изменений, утвержденным Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
[Пкт.3 изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
4. Настоящее положение применяется к заявлениям для незначительных изменений типа IA и IБ и существенных изменений типа II на период действия регистрационного свидетельства лекарственного средства, к заявлениям об изменениях, которые требуют авторизацию/повторную авторизацию лекарственного средства (расширение/расширения линии), к заявлениям о передаче регистрационного свидетельства лекарственного средства.
41. Изменения в регистрационном свидетельстве лекарственного средства, утвержденные Агентством по лекарствам и медицинским изделиям как следствие утверждения пострегистрационных изменений лекарственного средства, должны быть приведены в исполнение владельцем регистрационного свидетельства в срок не более 6 месяцев с даты вступления в силу документов, которые утверждают соответствующие изменения.
[Пкт.41 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
42. До истечения сроков, предусмотренных пунктом 41, производитель может импортировать и реализовать серии лекарственных средств, произведенных в соответствии с положениями, существовавшими до вступления в силу документов, которые утверждают соответствующие изменения.
[Пкт.42 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
43. Серии лекарственных средств, произведенных в соответствии с первоначальными требованиями, могут остаться в обращении до истечения срока годности лекарственного средства, в зависимости от срока годности, указанного на упаковке продукта, произведенного в соответствии с первоначальным свидетельством. Владелец регистрационного свидетельства обязан проинформировать Агентство по лекарствам и медицинским изделиям о дате введения серий в оборот в соответствии с новыми утвержденными пострегистрационными изменениями.
[Пкт.43 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
Раздел 2. Определения
5. В Положении о процедуре и необходимой документации для утверждения пострегистрационных изменений термины и определения имеют следующие значения:Расширение линии - это значительные изменения в Регистрационном свидетельстве лекарственного средства, которые не могут быть рассмотрены в соответствии с процедурой изменения в Регистрационном свидетельстве лекарственного средства, а в ходе отдельной процедуры, ведущей к выдаче нового Регистрационного свидетельства лекарственного средства;
Срочное ограничение для безопасности - временное изменение информации о лекарственном средстве, в частности связанное с одним или несколькими из следующих разделов Краткой характеристики лекарственного средства: его показаний, дозировки, противопоказаний, предупреждений, исходя из новой информации, касающейся безопасности использования лекарственного средства;
Передача Регистрационного свидетельства лекарственного средства - процесс, при котором меняется существующий владелец Регистрационного свидетельства новым владельцем;
Изменение содержания (терминологии) Регистрационного свидетельства лекарственного средства - изменение содержания документов для авторизации, соответствующих требованиям действующих положений об авторизации и надзоре за лекарственными средствами;
Незначительные изменения типа IА или типа IБ - изменения, которые не вносят существенных изменений с точки зрения качества, эффективности и безопасности зарегистрированного лекарственного средства и которые требуют актуализации информации;
Значительное изменение типа II - означает изменение, которое вносит существенные изменения с точки зрения качества, безопасности и эффективности лекарственного средства, но не требует выдачи нового Регистрационного свидетельства лекарственного средства..
ГЛАВА II
Процедура утверждения пострегистрационных изменений
Раздел 1.Группирование изменений
6. Владелец Регистрационного свидетельства лекарственного средства (в дальнейшем – владелец) должен представить Агентству по лекарствам и медицинским изделиям заявление о внесении изменения к Регистрационному свидетельству лекарственного средства, согласно форме-образцу (приложение № 1 к настоящему Положению), сопровождаемое необходимыми документами. Положения устанавливают необходимые условия, которые должны соответствовать определенному изменению для его рассмотрения либо по процедуре типа IA или по процедуре типа IБ.Процедура утверждения пострегистрационных изменений
Раздел 1.Группирование изменений
Разрешаются незначительные изменения в дизайне первичной и вторичной упаковок, такие как: регистрационные номера разных стран, бар-код, фармацевтические коды (Pharmcode), символы, включая зарегистрированную марку, пиктограммы, голограммы, защитные элементы упаковки, а также другие незначительные изменения в смещении текста (расстояние между строками, изменение места бар-кода, логотипа), при информировании Агентства по лекарствам и медицинским изделиям в письменном виде с утверждениями и точными объяснениями расхождений и предоставлении макетов упаковок, утвержденных и предложенных на бумажном и электронном носителях.
[Пкт.6 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
7. Одно заявление должно содержать ссылку только на одно изменение типа IA, IБ или II. В случае наличия нескольких изменений типа IA, IБ или типа II в одном и том же Регистрационном свидетельстве, для каждого изменения типа IA / IБ или типа II необходимо представить отдельное заявление и каждое из этих заявлений должно содержать ссылку на остальные заявления. В некоторых случаях допускается подача общего заявления для разных изменений одного и того же продукта, поданных одновременно.
[Пкт.7 изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
8. Отступлением от положений пункта 7 настоящего Положения, в условиях когда изменение типа IA приводит к последовательным изменениям типа IA, изменение типа IБ приводит к последовательным изменениям типа IА или типа IБ, а изменения типа II приводят к другим последовательным изменениям, подается одно заявление, которое включает в себя все последовательные изменения.
[Пкт.8 изменен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
9. Единое заявление должно содержать описание связи между последовательными изменениями.
10. Последовательным изменением считается неизбежное изменение, являющееся результатом существенного изменения (например: существенное изменение - изменение метода тестирования активного вещества; последовательное изменение - изменение метода тестирования готового продукта).
11. Заявления, в которых были указаны последовательные изменения, облагаются единым тарифом, соответствующим главному изменению.
12. В случае последовательных изменений, владелец должен представить четкое объяснение в заявлении о внесении изменений. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям рассматривает данное объяснение и принимает решение о допустимости и о количестве изменений, подлежащих внесению.
13. Изменения, которые не соответствуют определению последовательных изменений, подаются отдельно, как заявление на параллельные изменения.
14. В случае заявлений на сгруппированные изменения, тариф рассчитывается исходя из тарифов для каждого отдельного изменения, в случае изменения, определяющего группу (в случае нескольких регистрационных свидетельств для каждого свидетельства из группы, на которую повлияло изменение), и для каждого изменения, включенного в группу, другие, чем изменение, определяющее группу.
15. Заявление/заявления о внесении изменений подаются в случае лекарственных средств, которые имеют действующее Регистрационное свидетельство лекарственного средства, выданное Агентством по лекарствам и медицинским изделиям, и для лекарственных средств, находящихся в процессе повторной авторизации, в случае если заявитель желает проведения оценки заявления до завершения процедуры авторизации.
16. В случае, если владелец выбирает проведение оценки изменения до завершения процесса повторной авторизации, то он должен приложить к заявлению дополнительную документацию. Не допускается простая ссылка на документацию, представленная на повторную авторизацию.
17. Не заполняется заявление о внесении изменения для лекарственных средств, находящихся в процессе авторизации, в этом случае документы подаются на основании направления по дополнению документации, находящегося в процессе авторизации.
18. Оценка заявления/заявлений о внесении изменения и необходимой документации производится после перечисления оплаты на счет АЛ.
Раздел 2. Процедура утверждения пострегистрационных
изменений типа IA/IБ к данным Регистрационного
свидетельства лекарственного средства
19. Первичная оценка заявления/заявлений о внесении изменений производится в соответствии с Руководством по применению процедуры проверки изменений для заявлений типа IA/IБ, по классификации изменений, включая список и условия, которые необходимо выполнить для незначительных изменений, как и сопутствующей документации, которая также должна быть представлена.изменений типа IA/IБ к данным Регистрационного
свидетельства лекарственного средства
20. Заявление о внесении изменений должно содержать:
1) оповестительное письмо;
2) подтверждение оплаты на счет АЛ (копия документа, на основании которого был оплачен тариф);
3) заполненная форма заявления о внесении изменений, включая детали регистрационного свидетельства/свидетельств, описание всех предлагаемых изменений. В случае, когда одно изменение является следствием другого изменения или коррелирует с другим изменением, необходимо представить описание отношения между этими изменениями. В случае, если какое-либо изменение не классифицировано, необходимо представить подробное доказательство включения, как изменения типа IБ;
4) ссылка на раздел из Руководства по применению процедуры проверки изменений, указывающий на соблюдение всех условий и требований к документации;
5) всю документацию, указанную в Руководстве по применению процедуры проверки изменений;
6) для изменений, возникших вследствие изменений и потребованных Агентство по лекарствам и медицинским изделиям - результаты новых представленных данных, например результаты возникших вследствие условий после получения свидетельства или в контексте обязательств фармаконадзора, копия заявления со стороны АЛ должна прилагаться к оповестительному письму;
7) в случае, когда изменения влияют на данные о лекарственном средстве: краткая характеристика лекарственного средства, пересмотренные маркировка (или листок-вкладыш для пациента) представляются в соответствующем формате. В случае, если дизайн и читаемость вторичной и первичной упаковки или листок-вкладыш для пациента потерпели изменения типа IA/IБ, необходимо представить макеты.
21. Срок рассмотрения одного заявления о внесении изменений типа IA, которое не изменяет/изменяют данные Регистрационного свидетельства лекарственного средства, составляет 30 дней со дня подтверждения оплаты.
22. Если в период, установленный пунктом 21 настоящего Положения, АЛ не предъявило претензий, заявление может считаться принятым.
23. АЛ издает документы с внесенными поправками: для изменений, которые приводят к изменению данных Регистрационного свидетельства лекарственного средства, выдается изменение для свидетельства, а для других изменений – утвердительное письмо в течение 30 дней.
24. В случае возникновения замечаний к заявлению типа IA, которое не изменяет/изменяет данные Регистрационного свидетельства лекарственного средства, владелец должен полностью ответить на замечания в течение 30 дней после их получения, в этом случае процедура временно приостанавливается до предоставления дополнительной информации, запрашиваемой Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
25. В случае, если владелец не отвечает на замечания Агентства по лекарствам и медицинским изделиям в течение периода, установленного пунктом 24 настоящего Положения, заявление будет считаться отклоненным.
26. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям уведомит владельца об отклонении процедуры.
27. Отклонение процедуры не наносит ущерба праву владельца на повторную подачу заявления.
28. Срок рассмотрения одного заявления типа IБ составляет 60 дней с момента получения подтверждения об оплате.
29. Если в период, установленный пунктом 28 настоящего Положения, АЛ не предъявило претензий, заявление может считаться принятым.
30. АЛ издает документы с внесенными поправками: для изменений, которые приводят к изменению данных регистрационного свидетельства, выдается изменение для свидетельства, а для других изменений – утвердительное письмо, в течение 30 дней.
31. В случае возникновения замечаний к заявлению типа IБ, владелец должен полностью ответить на них в течение 30 дней после их получения, в этом случае процедура временно приостанавливается до предъявления дополнительной информации, запрашиваемой Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
32. В случае, если владелец не представляет необходимые документы на замечания Агентство по лекарствам и медицинским изделиям в течение срока, установленного пунктом 31 настоящего Положения, заявление будет считаться отклоненным и процедура приостанавливается.
33. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям обязано уведомить владельца о приостановлении процедуры.
34. Приостановление процедуры не наносит ущерба праву владельца на повторную подачу заявления.
Раздел 3. Процедура утверждения пострегистрационных
изменений типа II к данным Регистрационного
свидетельства лекарственного средства
35. Первичная оценка заявления/заявлений о внесении изменений типа II производится в соответствии с Руководством по применению процедуры проверки изменений для заявлений типа II, согласно классификации изменений.изменений типа II к данным Регистрационного
свидетельства лекарственного средства
36. Заявление о внесении изменений типа II к Регистрационному свидетельству должно содержать:
1) оповестительное письмо;
2) подтверждение оплаты на счет АЛ (копия документа, на основании которого был оплачен тариф);
3) заполненная форма заявления о внесении изменений, включая детали Регистрационного свидетельства/свидетельств. В случае, если какое-то изменение является следствием одного изменения или взаимосвязано с другими изменениями, необходимо представить четкое описание отношений между этими изменениями;
4) ссылка на раздел Руководства по применению процедуры проверки изменений, указывающий на соблюдение всех условий и требований к документации;
5) всю документацию, указанную в Руководстве по применению процедуры проверки изменений;
6) обновление обзора качества, кратких доклинических и клинических обзоров, по обстоятельствам. Если представлены отчеты некоторых клинических или доклинических исследований, даже при наличии одного отчета, соответствующий обзор/обзоры должен быть включен в соответствующий модуль досье;
7) для изменений, возникших вследствие изменений, потребованных Агентство по лекарствам и медицинским изделиям в результате новых представленных данных, например результаты, полученные вследствие возникших условий после получения свидетельства или в контексте обязательств по фармаконадзору, копия заявления со стороны АЛ должна прилагаться к оповестительному письму;
8) в случае, когда изменения влияют на данные о лекарственном средстве: краткая характеристика лекарственного средства, пересмотренные маркировка (или листок-вкладыш для пациента), представляются в соответствующем формате. В случае, если дизайн и читаемость вторичной и первичной упаковки или листка-вкладыша для пациента оказались под влиянием изменения типа II, необходимо представить макеты.
37. Срок рассмотрения одного заявления по изменению типа II составляет 60 дней с момента получения подтверждения об оплате.
38. Этот период может быть уменьшен, учитывая срочность проблемы, особенно по вопросу безопасного применения лекарственного средства.
39. АЛ издает документы с внесенными поправками: для изменений, которые приводят к изменению данных Регистрационного свидетельства лекарственного средства, выдается изменение для свидетельства, а для других изменений – утвердительное письмо в течение 30 дней.
40. В случае возникновения замечаний, владелец должен полностью ответить на замечания в течение 60 дней после их получения, в этом случае процедура временно приостанавливается до предоставления дополнительной информации, запрашиваемой Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
41. В случае, если владелец не представляет необходимые документы на замечания Агентство по лекарствам и медицинским изделиям в течение периода, установленного пунктом 40 настоящего Положения, заявление будет считаться отклоненным и процедура приостанавливается.
42. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям обязано уведомить владельца о приостановлении процедуры.
43. Приостановление процедуры не наносит ущерба праву владельца на повторную подачу заявления на внесение изменений типа II.
Раздел 4. Изменения для антигриппозных вакцин
44. Первичная оценка заявления/заявлений о внесении изменений для антигриппозных вакцин производится в соответствии с Руководством по применению процедуры проверки изменений согласно классификации изменений.45. Заявление о внесении изменений должно содержать:
1) оповестительное письмо;
2) подтверждение оплаты на счет АЛ (копия документа, на основании которого был оплачен тариф);
3) обновление обзора качества, кратких доклинических и клинических обзоров, в зависимости от случая. Если представлены отчеты некоторых клинических или доклинических исследований, даже при наличии одного отчета, соответствующий обзор/обзоры должен быть включен в соответствующий модуль досье;
4) клинико-фармацевтико-биологические данные, аргументирующие предложенные изменения:
а) отчет эксперта по клинико-фармацевтическо-биологической документации, пересмотренный в сравнении с имеющимся отчетом данного эксперта. Также запрашиваются следующие данные:
b) состав препарата;
c) формулировка/формулировки из клинических исследований: текущая формула (штаммы из нового сезона);
d) формула производства: текущая формула;
e) один экземпляр утвержденных спецификаций, в форме таблицы;
f) процесс производства:
(i) лоты штаммов для разведения: исторически: уровень прохождения, характеристики гемаглютинина и нейраминидазы, аналитические протоколы (включая результаты исследований на лотах штаммов для разведения);
(ii) моновалентный пул: процесс производства, изменения, специфические подвиды, валидация критических этапов производства (новых штаммов; инактивация, эффективность, фрагментация);
g) специфическое тестирование контроля качества: валидация теста SRD для новых штаммов;
h) результаты анализа лота (моновалентный пул): результаты первых 3 моновалентных пулов для каждого лота для разведения для каждого нового штамма (включая тест на нейраминидазу);
i) экземпляры утвержденных спецификаций и аналитических методов тестирования в форме таблицы;
j) тесты стабильности для активных веществ: результаты для моновалентных пулов, когда используется в течение более одного года;
l) тесты стабильности для конечного продукта: результаты предыдущей вакцины;
m) обязательства относительно данных по стабильности для новой вакцины, если не соответствует спецификациям;
n) годовой протокол тестирования стабильности;
о) клинические данные, аргументирующие предложенные изменения:
(i) отчет эксперта по клинико-фармакологической документации, пересмотренный в сравнении с имеющимся отчетом данного эксперта;
(ii) результаты клинических исследований новой вакцины в форме краткого конечного отчета, включающего: первичные данные, характеристики исследованного населения (демография, сопутствующая патология, сопутствующее лечение), стандартизированные таблицы иммуногенности и реактогенности. Следует четко указать тип используемого серологического теста;
p) набор клинических данных должен включать следующие периодически обновляемые отчеты о безопасности (ПООБ): ПООБ для периода 1 сентября – 30 апреля предыдущего сезона, ПООБ для периода 1 мая – 31 августа предпоследнего сезона, пересмотренные данные о продукте, представленные в соответствующем формате.
46. Срок принятия решения об изменении регистрационного свидетельства антигриппозных вакцин составляет 30 дней с момента получения подтверждения об оплате.
47. АЛ проинформирует владельца об утверждении внесения изменения для антигриппозной вакцины.
48. В случае запросов относительно дополнения сопутствующей документации, владелец должен полностью ответить на замечания в течение 60 дней после их получения, в этом случае процедура временно приостанавливается до предъявления дополнительной информации, запрашиваемой Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
49. В случае, если владелец не представляет необходимые документы Агентству по лекарствам и медицинским изделиям в течение периода, установленного пунктом 48 настоящего Положения, заявление будет считаться отклоненным и процедура приостанавливается.
50. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям обязано уведомить владельца о приостановлении процедуры.
51. Приостановление процедуры не наносит ущерба праву владельца на повторную подачу заявления на внесение изменений.
52. В случае пандемии вируса гриппа человека, объявленной Всемирной организацией здравоохранения, Агентство по лекарствам и медицинским изделиям может в исключительных случаях временно рассмотреть вопрос о принятии изменений относительно данных Регистрационного свидетельства для антигриппозных вакцин, после подачи заявления и до завершения процедуры.
Раздел 5. Срочные ограничения
по безопасности
53. В случае какого-либо события, связанного с риском для здоровья населения, владелец принимает срочные ограничения по безопасности.по безопасности
54. Владелец должен немедленно сообщить в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям о мерах, которые необходимо предпринять.
55. Если Агентство по лекарствам и медицинским изделиям не предъявляет никаких возражений в течение 24 часов с момента получения информации, срочные ограничения по безопасности считаются утвержденными.
56. Срочные ограничения по безопасности должны осуществляться совместно с Агентством по лекарствам и медицинским изделиям в течение разумного интервала времени.
57. Срочные ограничения по безопасности могут быть также наложены Агентство по лекарствам и медицинским изделиям в связи с возможным риском для здоровья населения.
58. Соответствующее заявление о внесении изменений, отражающее срочные ограничения по безопасности, должно быть представлено в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям незамедлительно и не позднее 15 рабочих дней с начала срочных ограничений из соображений безопасности.
Раздел 6. Изменения, требующие повторную
авторизацию продукта (расширение линии)
59. Изменения, требующие авторизации/повторной авторизации лекарственного средства, относятся к изменениям, которые приводят к выдаче нового Регистрационного свидетельства, являются изменениями, которые коренным образом изменяют данные Регистрационного свидетельства и требуют подачи заявления о выдаче нового Регистрационного свидетельства лекарственного средства, отменяя предыдущее с соответствующими поправками в Государственном регистре лекарств.авторизацию продукта (расширение линии)
60. Типы изменений, которые требуют подачу заявления на повторную авторизацию (расширение линий), перечислены ниже:
1) Изменение активного/активных веществ:
а) добавление одного или более активных веществ, включая антигенные компоненты для вакцин;
b) удаление одного или более активных веществ, включая антигенные компоненты для вакцин;
c) количественное изменение активного/активных вещества/веществ;
d) замена активного/активных вещества/веществ другой солью/эфирным комплексом/другим производным (с тем же периодом полувыведения);
e) замена на другой изомер или на смесь различных изомеров, замена смеси изомеров на отдельный изомер (например, рацемат на энантиомер);
f) замена биологического вещества или продукта, полученного с помощью биотехнологий, на другое биологическое вещество или продукт, полученный с помощью биотехнологий, с разной молекулярной структурой; изменение вектора, используемого для производства антигена/сырья, включая собственника банка клеток из другого источника;
g) новый лиганд или механизм соединения для радиофармацевтического продукта;
h) замена растворителя для экстракции или соотношения между растительным веществом и препаратом из растений, без значительной разницы относительно характеристик эффективности/безопасности.
2) Изменение терапевтических показаний: (*)
а) добавление показания в какой-нибудь другой терапевтической области, для лечения, диагностики или профилактики;
b) изменение показания в какой-нибудь другой терапевтической области, для лечения, диагностики или профилактики.
3) Изменение концентрации, фармацевтической формы и способа назначения: (**)
а) изменение биодоступности;
b) изменение фармакокинетики (например, изменение скорости высвобождения);
c) изменение или добавление новой концентрации/дозы;
d) изменение или добавление новой фармацевтической формы;
e) изменение или добавление нового способа применения.
61. Если выдается новое Регистрационное свидетельство лекарственного средства, предыдущая регистрация аннулируется.
62. Период времени, необходимый для утверждения изменения, требующего /повторной авторизации продукта, составляет 90 рабочих дней (новое терапевтическое показание) или максимально 4 месяца (изменение активного вещества, фармацевтической формы, концентрации, способа применения) с момента подтверждения оплаты.
63. Если вводится новая фармацевтическая форма, которая изменяет активное вещество (например, замедленное высвобождение) или когда предлагаются новые методы применения, необходимо представить результаты клинических испытаний.
64. В случае, если переданные документы являются неполными, процедура временно приостанавливается до предъявления дополнительной информации, запрашиваемой Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
65. Другие аспекты, характерные для процедуры утверждения изменений, требующих /повторной авторизации продукта (расширения линий), относящиеся к существующему Регистрационному свидетельству (первичная оценка документации, выполнение лабораторного контроля, составление отчета об оценке и формулировке решения в Комиссии по лекарствам, разработка проекта приказа, выдача Регистрационного свидетельства и.т.д.), должны соответствовать требованиям Положения о процедуре авторизации лекарственных средств для человека.
Раздел 7. Административная процедура по рассмотрению
заявлений по передаче Регистрационного свидетельства
лекарственного средства
66. Передача Регистрационного свидетельства лекарственного средства - процесс, при котором меняется текущий (существующий) владелец Регистрационного свидетельства лекарственного средства новым владельцем.заявлений по передаче Регистрационного свидетельства
лекарственного средства
67. Передача Регистрационного свидетельства лекарственного средства может быть необходима в случае слияния/приобретения, посредством которого владелец Регистрационного свидетельства перенимается другой коммерческой компанией и перестает существовать как отдельное юридическое лицо, в случае если коммерческая компания продает лекарственное средство и права на лекарственное средство другой коммерческой компании или в других случаях, разрешенных законом.
68. Владелец Регистрационного свидетельства лекарственного средства (далее – владелец) подает в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям заявление о передаче Регистрационного свидетельства, согласно образцу (приложение № 2 настоящего Положения), сопровожденное вспомогательной документацией.
69. Заявление должно ссылаться на одно Регистрационное свидетельство лекарственного средства.
70. Заявление о передаче Регистрационного свидетельства лекарственного средства подается в случае лекарственных средств, на которые имеются действующие Регистрационные свидетельства, выданные Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
71. В случае лекарственных средств, находящихся в процессе повторной авторизации, оплата стоимости осуществляется только в случае, если заявитель желает рассмотрения заявления о передаче до завершения процедуры повторной авторизации.
72. В случае необходимости, замещение владельца Регистрационного свидетельства лекарственного средства, предложенного вначале в ходе процедуры авторизации, заявитель информирует Агентство по лекарствам и медицинским изделиям посредством обращения, сопровождаемого необходимой документацией, подготовленной в соответствии с Руководством по применению процедуры изучения изменений.
73. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям проверяет, если заявление и вспомогательная документация являются точными и полными.
74. В случае, если заявление и документация соответствуют административным требованиям, начинается процедура.
75. В случае, если заявление и документация не соответствуют требованиям, заявление отклоняется; процедуру можно повторить путем подачи нового заявления.
76. Рассмотрение заявления о передаче Регистрационного свидетельства лекарственного средства производится после подтверждения оплаты стоимости на счет АЛ.
77. Срок, в течение которого Агентство по лекарствам и медицинским изделиям должно рассмотреть заявление о передаче Регистрационного свидетельства лекарственного средства, составляет 30 рабочих дней с момента получения подтверждения об оплате.
78. В случае утверждения заявления Агентством по лекарствам и медицинским изделиям, оно информирует в письменном виде заявителя об утверждении передачи и выдает откорректированные документы; для изменений, которые приводят к изменениям данных Регистрационного свидетельства, выдаются поправки к Регистрационному свидетельству, а для других изменений - письмо об утверждении в течение 30 рабочих дней, с момента принятия решения.
79. Измененные документы будут переданы только новому владельцу.
80. Передача Регистрационного свидетельства лекарственного средства действительна с момента информирования заявителя, подавшего заявление на передачу.
81. Датой проведения передачи Регистрационного свидетельства считается та дата, когда новый владелец принимает всю ответственность, согласно действующему законодательству.
82. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям отклоняет заявление в случае, когда документы, представленные для обоснования заявления о передаче Регистрационного свидетельства лекарственного средства, являются неполными или если не были выполнены условия передачи регистрационного свидетельства, согласно Руководству по применению процедур изучения изменений.
83. В случае, если Агентство по лекарствам и медицинским изделиям запрашивает дополнение к документации, обосновывающее заявление о передаче Регистрационного свидетельства лекарственного средства, ответ на заявление должен быть представлен в полном объеме в течение 60 рабочих дней с момента получения сообщения, в этом случае ход процедуры приостанавливается до подачи дополнительной информации, запрашиваемой Агентством по лекарствам и медицинским изделиям.
84. В случае, когда запрашиваемые документы не отвечают условиям утверждения заявления по передаче и если они не были представлены в срок, определенный пунктом 83 настоящего Положения, заявление отклоняется.
85. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям уведомит владельца об отказе в заявлении по передаче.
86. Приостановление процедуры не наносит ущерба праву владельца на повторную подачу заявления.
87. Рекомендуется, чтобы владелец Регистрационного свидетельства не подавал запрос на утверждение изменений одновременно с заявлением на передачу Регистрационного свидетельства.
88. В случае, когда подаются заявления на внесение изменений во время процедуры оценки заявления на передачу, они будут обработаны независимо от заявления на передачу.
89. Изменения на уровне конечного производителя/производителей в результате запроса на передачу Регистрационного свидетельства не считаются составной частью процедуры передачи.
90. Заявления на соответствующие изменения должны подаваться раздельно, одновременно с заявлением на передачу или после утверждения заявления на передачу.
91. Процедура оценки заявлений о внесении изменений, указанных в пункте 90 настоящего Положения, начинается только после утверждения заявления на передачу.
приложение №1
приложение №2
[Приложение №2 изменено ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
Приложение № 3
к Приказу МЗ № 739 от 23.07.12 г.
к Приказу МЗ № 739 от 23.07.12 г.
АНАЛИТИЧЕСКИЕ, ФАРМАКОТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ
И КЛИНИЧЕСКИЕ НОРМЫ и ПРОТОКОЛЫ ТЕСТИРОВАНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Общие положения
1. Информация и документы, которые прилагаются к заявлению об авторизации размещения на рынке лекарственных средств, представляются в 4 разделах в соответствии с установленными правилами данного приложения и с учетом национального регулирования.И КЛИНИЧЕСКИЕ НОРМЫ и ПРОТОКОЛЫ ТЕСТИРОВАНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Общие положения
[Пкт.1 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
2. Предоставление технической документации применимо для всех типов заявлений о регистрации независимо от применимой процедуры и независимо от типа заявления по полной или упрощенной процедуре.
Также применимо для всех видов препаратов, включая новые химические вещества (НХВ), радиофармацевтические лекарственные средства, полученные из плазмы, вакцины, растительные лекарственные средства др.
[Пкт.2 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
3. При подготовке досье для авторизации заявителю необходимо учитывать руководства по качеству, безопасности и эффективности лекарственных средств для человека, утвержденные Министерством здравоохранения.
4. Для раздела качества досье (химического, фармацевтического и биологического) применимы монографии Европейской фармакопеи. В случае отсутствия данных в текущем издании Европейской фармакопеи в силу вступают положения приказа Министерства здравоохранения (МЗ) № 113 от 17.02.2011 г. «Об утверждении справочных фармакопей в Республике Молдова».
5 Процесс производства должен соответствовать Правилам и Руководству надлежащей практики производства, утвержденным Министерством здравоохранения.
6. Все клинические исследования, проведенные в Республике Молдова, должны соответствовать положениям Правил надлежащего ведения клинических исследований (Руководство ICH по надлежащей клинической практике), приняты в Республике Молдова согласно Приказу МЗ № 22 от 12 января 2006 г. «Об изменении Приказа МЗ № 10 от 14.01.2002 г. «О проведении клинических исследований лекарственных средств в Республике Молдова».
7. Доклинические (фармакотоксикологические) исследования должны проводиться в соответствии с положениями Руководства надлежащей лабораторной практики, утвержденного приказом Министерства здравоохранения.
8. Для оценки отчета риск-польза необходимо представлять Агентству по лекарствам и медицинским изделиям любую новую информацию, которая не была представлена в первоначальном заявлении, а также все данные фармаконадзора. После выдачи регистрационного свидетельства лекарственного средства для любого изменения данных досье необходимо подавать заявления в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям для его утверждения.
9. Настоящие нормы и протоколы содержат 4 главы:
1) глава I описывает формат заявления, краткую характеристику лекарственного средства, инструкцию по применению/проспект, маркировку и требования к стандартным заявлениям (модули 1-5 формата ОТД и части 1-4 формата не-ОТД);
2) глава II предусматривает освобождения для «специфических заявлений», например, заявления для лекарственных средств с хорошо установленным применением, генерических лекарственных средств , установленных комбинаций, биологически аналогичных продуктов, заявления в чрезвычайных ситуациях и смешанные заявления (документация, сформированная как из данных литературы, так и собственных исследований);
3) глава III относится к требованиям «особых заявлений» для биологических лекарственных средств (Стандартное досье плазмы; Стандартное досье антигенной вакцины), радиофармацевтических препаратов, гомеопатических препаратов, препаратов из лекарственных растений и препаратов ограниченного применения (препараты-сироты);
4) глава IV относится к «лекарственным средствам для сложного лечения» и содержит специфические требования для препаратов генной терапии (используя аутологичные или алогенные системы, а также ксеногенные системы) и препаратов для клеточной терапии как человеческого, так и животного происхождения, а также средства ксеногенного трансплантирования.
Глава I
Требования к материалам досье
для авторизации
Раздел 1. Административная информация
10. СодержаниеТребования к материалам досье
для авторизации
Раздел 1. Административная информация
1) Необходимо предоставить полное содержание модулей 1-5 досье формата ОТД и части 1-4 формата не-ОТД для досье, представленного для авторизации.
11. Форма заявления
1) В заявлении должно быть указано название лекарственного средства, название активного(-ых) вещества(-в), лекарственная форма, путь введения, сила действия (дозировка) и форма выпуска готового лекарственного средства, включая упаковку.
2) Указывается название и адрес заявителя, владелец Регистрационного свидетельства вместе с названием и адресом производителей и производственных участков, задействованных на разных стадиях производства (включая производителя готового лекарственного средства и производителя(-ей) активного(-ых)вещества(-в).
3) Заявитель должен определить тип заявления и указать образцы, которые прилагаются.
4) К административным данным прилагают:
а) Сертификат на фармацевтический продукт согласно рекомендации ВОЗ (оригинал) или сертификат (регистрационное удостоверение) о регистрации в стране-производителе или держателя (нотариально заверенная копия, апостилированная или легализованная при необходимости) или Регистрационное удостоверение лекарственного средства как минимум в одной из стран Европейского Экономического Пространства или Швейцарии, США, Канаде, Японии, Австралии (нотариально заверенная копия, апостилированная или легализованная при необходимости) или подтверждение прекалификации ВОЗ-ом;
[Пкт.11 подпкт.4), лит.а) в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
b) Лицензия на право производства (нотариально заверенная копия, апостилированная или легализованная при необходимости) и Сертификат GMP для всех производителей, включая производителей активного вещества (предоставляется сертификат GMP или Сертификат соответствия Ph. Eur. (CEP)), производителя in bulk и производителя/ей конечного продукта (согласно рекомендации ВОЗ) с указанием даты и результатов последней инспекции (нотариально заверенная копия, апостилированная или легализованная при необходимости). Для производителей, обладающих сертификатом GMP, зарегистрированных в базе EudraGMDP, нет необходимости предоставлять копии данных сертификатов на бумажном носителе. Ссылка на электронную базу EudraGMDP считается достаточной;
[Пкт.11 подпкт.4), лит.b) в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
c) сведения об авторизации ЛС в других странах с указанием номера и даты регистрационного удостоверения;
d) перечень стран, в которых были поданы заявления на авторизацию;
e) как отмечено в форме заявления, заявитель представляет подробную информацию о лекарственном средстве, указанном в заявлении, юридическом основании для заявления, предлагаемом владельце регистрационного свидетельства и производителе(-ях), информацию о статусе препарата-сироты, научных консультациях и программах разработок в педиатрии.
12. Краткая характеристика лекарственного средства:
Краткая характеристика лекарственного средства, согласно ст.11 Директивы 2001/83/CE Европейского Парламента и Совета ЕС о лекарственных препаратах для человека, содержит в указанном порядке следующую информацию:
1) название лекарственного средства, дозировка и фармацевтическая форма;
2) качественный и количественный состав активных и вспомогательных веществ, наличие которых необходимо учитывать при назначении лекарственного средства. Используются общепринятые названия или химическое описание;
3) фармацевтическая форма;
4) клинические данные:
4.1) показания;
4.2) доза и способ применения для взрослых и, по мере необходимости, для детей;
4.3) противопоказания;
4.4) особые указания по применению и меры предосторожности, а для иммунологических препаратов – меры предосторожности для лиц, которые работают с подобными препаратами и назначают их пациентам, наряду с мерами предосторожности для пациента;
4.5) взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие типы взаимодействия;
4.6) применение во время беременности и лактации;
4.7) способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами;
4.8) побочные реакции;
4.9) передозировка (симптомы, неотложная помощь, антидоты);
5) фармакологические свойства:
5.1) фармакодинамические свойства;
5.2) фармакокинетические свойства;
5.3) доклинические данные по безопасности;
6) фармацевтические данные:
6.1) перечень вспомогательных веществ;
6.2) основные случаи несовместимости;
6.3) срок годности при необходимости указывается срок годности после разведения лекарственного средства или после первого вскрытия первичной упаковки;
6.4) особенные меры безопасности при хранении;
6.5) тип и содержание упаковки;
6.6) специальные меры безопасности при обращении с неиспользованным лекарственным средством или отходами лекарственного средства (в случае необходимости);
7) владелец регистрационного свидетельства лекарственного средства;
8) номер(-а) регистрационного(-ых) свидетельства(-в) лекарственного средства;
9) дата первичной или повторной регистрации лекарственного средства;
10) дата пересмотра текста;
11) для радиофармацевтических лекарственных средств - полное подробное описание внутренней радиационной дозиметрии;
12) для радиофармацевтических лекарственных средств - дополнительные инструкции для приготовления лекарственных средств для немедленного применения и контроля качества такого лекарственного средства и при необходимости максимальный срок хранения, на протяжении которого какой-либо промежуточный препарат, например, элюат или готовое к применению лекарственное средство, которые будут соответствовать спецификациям.
[Пкт.12 в редакции ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
[Пкт.12 изменен ПМЗ58 от 29.01.15, МО39-45/20.01.15 ст.287]
[Пкт.13 исключен ПМЗ58 от 29.01.15, МО39-45/20.01.15 ст.287]
121. Информация краткой характеристики препарата на румынском языке, утвержденная в Румынии, утверждается и в Республике Молдова с условием, что те же серии размещаются на рынке одновременно в обеих странах (общее производство для Республики Молдова и Румынии), а изменения в КХП, листке-вкладыше и маркировке будут представлены в Республике Молдова после утверждения в Румынии.
[Пкт.121 введен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
14. Аннотация-вкладыш: информация для потребитель/пациент
[Пкт.14 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
Текст аннотации–вкладыша должен быть составлен на румынском языке в соответствии с краткой характеристикой лекарственного средства, с использованием четких и понятных для пациента терминов, позволяя потребителям действовать соответственно и при необходимости обратиться к медицинским работникам. Данные в аннотации-вкладыше могут быть представлены на нескольких языках при условии, что в текстах на всех языках будет приведена одинаковая информация.
Аннотация-вкладыш представляется при необходимости отдельно для каждой лекарственной формы и концентрации (если существует больше лекарственных форм, содержащих один и тот же активный/ые ингредиент/ы), согласно европейским требованиям, которые включены в Положение об обеспечении разборчивости, ясности и простоты использования информации в отношении маркировки и аннотации–вкладыша для лекарственных препаратов для человека, утвержденное приказом Агентства по лекарствам и медицинским изделиям, и включает следующую информацию:
1) Для идентификации лекарственного препарата:
а) название лекарственного препарата, которое сопровождается указанием концентрации и лекарственной формы, и при необходимости информацию, указывающую если препарат предназначен для детей в возрасте до 1 года, старше 1 года или взрослым. Международное наименование включается в случае, если лекарственное средство содержит только одно активное вещество, и в случае, если название является коммерческим;
[Пкт.14 подпкт.1), лит.а) изменено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
b) фармакотерапевтическая группа и тип действия в выражениях, понятных для пациента;
2) Показания к применению;
3) Информация, с которой необходимо ознакомиться перед применением лекарственного препарата:
а) противопоказания;
b) надлежащие меры предосторожности при применении;
с) формы взаимодействия с другими лекарственными препаратами, а также другие формы взаимодействия (например, с табаком, алкоголем, пищевыми продуктами), которые могут повлиять на действие лекарственного препарата;
d) особые предостережения.
Информация, указанная в абзацах а)-d), должна:
(i) учитывать особенности некоторых категорий потребителей (например, дети, беременные или кормящие грудью женщины, люди пожилого возраста, пациенты со специфическими видами патологии);
(ii) содержать сведения, если это необходимо, о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами или механизмами;
(iii) содержать сведения о таких вспомогательных веществах, которые важны для безопасного и эффективного использования препарата и которые установлены Положением о перечне вспомогательных веществ, которые должны быть указаны на этикетке и в аннотации-вкладыше лекарственных препаратов для человека, утвержденным приказом Агентства по лекарствам и медицинским изделиям;
4) Необходимые и обычные указания относительно правильного применения, в частности:
а) дозировка;
b) путь введения и, при необходимости, способ применения;
[Пкт.14 подпкт.1), лит.b) изменено ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
c) частота применения с указанием, если необходимо, соответствующего времени, когда можно или следует принимать препарат, а также, если это необходимо, в зависимости от свойств препарата:
(i) длительность лечения, если ее следует ограничить;
(ii) меры, которые необходимо принять при передозировке (например, симптомы, меры по оказанию неотложной помощи);
(iii) действия, которые следует предпринять в случае пропуска приема одной или нескольких доз препарата;
(iv) указания при необходимости на риск развития синдрома отмены препарата;
(v) специальная рекомендация о консультации при необходимости врача или фармацевта о способе применения лекарственного препарата;
5) Описание нежелательных эффектов, которые могут наблюдаться при обычном применении лекарственного препарата, а также меры, которые необходимо принять для их устранения; пациентам следует настоятельно рекомендовать при появлении побочного эффекта, не упомянутого в аннотации-вкладыше, обращаться к лечащему врачу или фармацевту;
6) Ссылка на дату истечения срока годности, указанную на этикетке, а также:
а) предупреждение о запрещении пользоваться препаратом после указанной даты, особые условия хранения, если необходимо;
b)·предупреждение о визуальных признаках непригодности лекарственного препарата, если таковые имеются;
с) указание всех активных и вспомогательных веществ в качественном выражении и указание активных веществ в количественном выражении, с использованием их общепринятых наименований для каждой формы выпуска лекарственного препарата;
d) лекарственная форма с указанием содержимого в единицах массы, объема или по количеству дозированных единиц препарата для каждой формы выпуска лекарственного препарата;
e) название и адрес владельца регистрационного сертификата на лекарственный препарат и при необходимости название официального представителя, зарегистрированного в Республике Молдова;
f) название и адрес производителя;
7) Дата последнего пересмотра аннотации-вкладыша;
8) Особое предостережение о необходимости информирования Агентства по лекарствам и медицинским изделиям при возникновении любых побочных реакций.
[Пкт.14 в редакции ПМЗ58 от 29.01.15, МО39-45/20.01.15 ст.287]
141. Информация листка-вкладыша на румынском языке, утвержденная в Румынии, утверждается и в Республике Молдова с условием, что те же серии размещаются на рынке одновременно в обеих странах (общее производство для Республики Молдова и Румынии), а изменения в КХП, листке-вкладыше и маркировке будут представлены в Республике Молдова после утверждения в Румынии.
[Пкт.141 введен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
15. Информация о маркировке:
1) на вторичной упаковке лекарственных средств или в случае, если вторичная упаковка отсутствует, на первичной упаковке должна быть указана следующая информация:
a) название лекарственного средства, дозировка, фармацевтическая форма и в зависимости от случая указание группы, для которой предназначено (новорожденные, дети или взрослые); если лекарственное средство содержит не более трех активных веществ, указывается их международное непатентованное название (МНН) или, если отсутствует общее общепринятое название;
[Пкт.15 подпкт.1), лит.а) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
b) активные вещества, выраженные качественно и количественно на единицу дозирования в зависимости от способа применения для определенного объема или массы, используя общепринятые названия;
c) фармацевтическая форма и содержание препарата, выраженное в массе, объеме или количестве доз лекарственного средства;
d) список известных вспомогательных веществ, обладающих известным действием или эффектом, включенных в Руководство по вспомогательным веществам, которые должны быть указаны на упаковке и в листке-вкладыше лекарственных средств для человека. В случае инъекционных лекарственных средств, лекарственных средств для наружного или офтальмологического применения должны быть указаны все вспомогательные вещества;
[Пкт.15 подпкт.1), лит.d) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
e) путь введения и, при необходимости, способ применения. Предусматривается место для указания назначенной дозы;
[Пкт.15 подпкт.1), лит.e) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
f) особое указание, что лекарственное средство необходимо хранить в недоступном для детей;
[Пкт.15 подпкт.1), лит.f) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
g) особые указания, если необходимо для данного лекарственного средства;
h) дата истечения срока годности (месяц/год);
i) условия хранения;
[Пкт.15 подпкт.1), лит.i) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
j) специальные меры предосторожности, связанные с утилизацией неиспользованного препарата или его отходов, при наличии таковых, а также отправка в любую адекватную систему сбора;
k) имя и адрес владельца регистрационного свидетельства и, если применимо, имя представителя, уполномоченного представлять владельца;
[Пкт.15 подпкт.1), лит.l) исключана ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
m) номер серии производства;
n) в случае лекарственных средств, отпускаемых без рецепта, инструкции по применению.
2) На первичной упаковке при наличии вторичной упаковки должна быть указана, по меньшей мере, следующая информация:
a) название лекарственного средства согласно букве a), подпункта 1) данного пункта;
b) наименование и/или логотип владельца регистрационного свидетельства лекарственного средства;
c) номер серии производства;
d) срок годности;
3) На упаковках малых размеров (до 10 мл) должна быть указана, по меньшей мере, следующая информация:
[Пкт.15 подпкт.3) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
a) название лекарственного средства;
[Пкт.15 подп.3), лит.а) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
b) наименование и/или логотип владельца регистрационного свидетельства лекарственного средства;
c) путь применения;
[Пкт.15 подп.3), лит.с) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
c1) содержание, выраженное в весе, объеме или единицах;
[Пкт.15 подп.3), лит.с1) введена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
d) срок годности;
e) номер производственной серии;
4) Положения для гомеопатических лекарственных средств. Наряду с четким указанием «гомеопатический лекарственный препарат» этикетка и, если необходимо, листок-вкладыш лекарственных средств, указанных в пункте 26 раздела 7 главы II приложения №1 к Приказу Министерства здравоохранения № 739 от 23 июля 2012 предоставляет следующую информацию:
a) научное название препарата или препаратов вместе со степенью разведения с использованием символов фармакопеи. Если гомеопатический препарат включает два или более лекарственных веществ, научные названия этих веществ на этикетке могут быть указаны как торговые названия;
b) наименование и адрес владельца регистрационного свидетельства и, если необходимо, производителя;
c) путь введения и, при необходимости, способ применения;
[Пкт.15 подпкт.4), лит.с) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
d) срок годности, период (месяц, год);
e) фармацевтическая форма;
f) содержание упаковки для продажи;
g) особые условия хранения, если необходимо;
h) особые указания по использованию лекарственного средства, если есть;
i) номер производственной серии;
j) особое указание „Гомеопатический препарат без утвержденных показаний к применению”;
k) регистрационный номер (не обязательно);
l) предупреждение пациенту обратиться к врачу в случае сохранения симптомов.
5) Положения, применимые для препаратов, содержащих радионуклиды:
а) вторичная упаковка и контейнер препарата, содержащего радионуклиды, должны быть маркированы в соответствии с правилами безопасного транспортирования радиоактивных материалов, установленных Международным агентством по атомной энергии. Также маркировка должна соответствовать требованиям, установленным в буквах b) и с) данного пункта;
b) этикетка на защитном контейнере должна включать подробные сведения, указанные в подпункте 1 данного пункта. А также маркировка на защитном контейнере должна полностью разъяснять кодировку на флаконе и при необходимости указать на данное время и дату количество единиц радиоактивности в соотношении на дозу или на флакон, и количество капсул или для жидкости количество миллилитров в контейнере;
с) маркировка флакона должна содержать следующую информацию:
- название или код лекарственного препарата, включая название или химический символ радионуклида;
- номер серии и дата истечения срока годности;
- международный символ радиоактивности;
- название и адрес держателя;
- количество единиц радиоактивности в соответствии с лит. b) данного пункта;
[Пкт.15 подп.5), лит.с) изменена ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
d) на упаковку радиофармацевтических препаратов, генераторов радионуклидов, радионуклидных наборов или прекурсоров радионуклидов должна быть нанесена детальная инструкция по применению. Содержание текста данного проспекта должно быть разработано в соответствии с пунктом 14 данного приложения. Также проспект должен включать любые меры безопасности, которые необходимо соблюдать потребителю и пациенту во время приготовления и применения препарата, а также особые меры предосторожности по уничтожению упаковки и ее неиспользованного содержимого.
[Пкт.15 в редакции ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
[Пкт.15 в редакции ПМЗ58 от 29.01.15, МО39-45/20.01.15 ст.287]
151. Вторичная упаковка и листок вкладыш могут содержать символы или пиктограммы для разъяснения некоторой информации, предусмотренной в пунктах 14 и 15 настоящего приложения, и другой информации, соответствующей краткой характеристике лекарственного препарата, которая является важной для пациента, за исключением любой информацию, содержащей элементы рекламного характера.
[Пкт.151 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
152. Информация на вторичной упаковке лекарственного средства должна быть на румынском языке или на румынском языке и на другом или других языках.
Информация на первичной упаковке должна быть на румынском языке и/или на другом или других языках.
Для лекарственных средств, у которых в Республике Молдова зарегистрировано только одно международное непатентованное наименование, лекарственных средств выдающихся по рецепту врача, лекарственных средств госпитального назначения, лекарственных средств для специальной терапии, онкологии, редких болезней, применяемых в целях заместительной терапии, вакцин или препаратов-сирот и др., разрешается представление информации на первичной и вторичной упаковках на языках международного значения и освобождается от требований данного Приказа.
[Пкт.152 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.152 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
153. Название препарата должно быть на упаковке и в формате Брайля.
[Пкт.153 в редакции ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
[Пкт.153 введен ПМ969 от 19.11.15, МО317-323/27.11.15 ст.2271]
154. Информация о маркировке на румынском языке, утвержденная в Румынии, утверждается и в Республике Молдова с условием, что те же серии размещаются на рынке одновременно в обеих странах (общее производство для Республики Молдова и Румынии), а изменения в КХП, листке-вкладыше и маркировке будут представлены в Республике Молдова после утверждения в Румынии.
[Пкт.154 введен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
16. Информация об экспертах
1) Эксперты должны представлять резюме с замечаниями, сделанными при рассмотрении документов и материалов досье для авторизации, в частности к модулям 3-5 (химическая, фармацевтическая и биологическая документация, доклиническая документация и клиническая документация, соответственно). Резюме эксперта должно освещать критические моменты, связанные с качеством лекарственного средства, доклиническими исследованиями и клиническими испытаниями, и содержать все данные, необходимые для оценивания.
2) Этих требований необходимо придерживаться при заключении общего резюме по качеству, доклинических исследований и клинических испытаний, которые находятся в модуле 2 досье для авторизации на лекарственное средство. В административной части досье должна быть представлена информация, подписанная экспертами, в которой указываются данные об их образовании, специализации и профессиональном опыте. Эксперты должны иметь необходимые профессиональные и технические квалификации. Необходимо указать профессиональные отношения между экспертом и заявителем.
17. Специальные требования к разным типам заявлений приведены в части II настоящих норм и протоколов.
18. Оценка безопасности для окружающей среды
1) К заявлению на авторизацию лекарственных средств добавляют, при необходимости, резюме оценки риска, в котором оценивают возможные риски для окружающей среды из-за использования и/или утилизации лекарственного средства, а также предложения относительно соответствующей информации по маркировке. Необходимо рассмотреть риск для окружающей среды, связанный с высвобождением лекарственных средств, которые содержат или сделаны из ГМО (генетически модифицированные организмы), в соответствии с действующим Законом о биологической безопасности № 755-XV от 21 декабря 2001 г.
2) Информация относительно риска для окружающей среды представляется в виде дополнения к Административной информации для авторизации. Информация включает:
а) вступление;
b) копию возможного письменного соглашения или соглашений на запланированное высвобождение в окружающую среду ГМО с целью изучения и разработки;
c) данные, включая методы выявления и идентификации, а также уникальный код ГМО и любую дополнительную информацию о ГМО или лекарственном средстве, которая имеет значение при оценке риска для окружающей среды;
d) отчет об оценке риска для окружающей среды (ОРОС);
e) на основе вышеизложенной информации и ОРОС – заключение, предлагающее соответствующую стратегию управления рисками относительно ОРОС и исследуемого лекарственного средства, план мониторинга в постмаркетинговый период и определение какой-нибудь специальной информации, которая должна представляться в краткой характеристике лекарственного средства, маркировке и инструкции для медицинского применения;
f) соответствующие мероприятия для информирования населения;
g) приведенная информация должна быть подписана автором с указанием даты, данных относительно образования, специализации и профессионального опыта. Необходимо указать профессиональные отношения между автором и заявителем.
Раздел 2. Резюме
19. В этом модуле представляются резюме химической, фармацевтической и биологической документации, доклинических и клинических данных, представленных в модулях 3-5 досье для авторизации формата ОТД/CTD на лекарственное средство, а также в резюме экспертов.20. Необходимо определить и проанализировать критические моменты. Следует представить обобщенные фактические данные, включая материалы в виде таблиц. В этих отчетах предусматривают перекрестные ссылки на таблицы или на информацию, которая содержится в основной документации, представленной в модуле 3 (химическая, фармацевтическая и биологическая документация), модуле 4 (доклиническая документация) и модуле 5 (клиническая документация).
21. Обзоры и резюме должны отвечать основным принципам и требованиям, изложенным ниже:
1) Общее содержание
а) В модуле 2 представляют содержание научной документации, приведенной в модулях 2 – 5 досье для авторизации формата ОТД/CTD.
2) Вступление
а) Должна быть представлена информация о фармакологической группе, механизме действия и предложенном клиническом применении лекарственного средства, представленного для авторизации.
3) Общее резюме по качеству
а) В общем резюме по качеству следует представлять обзор информации, связанной с химическими, фармацевтическими и биологическими данными.
b) Необходимо обратить особенное внимание на основные критические параметры и вопросы, связанные с аспектами качества, а также представить обоснование в тех случаях, когда не соблюдены соответствующие требования основного руководства. Этот документ должен охватывать область применения и описывать соответствующие данные, которые обстоятельно отражены в химической, фармацевтической и биологической документации досье для авторизации.
4) Обзор доклинических данных
а) Необходимо дать обобщенную и критическую оценку доклинических исследований лекарственного средства на животных/in vitro, а также обсуждение и обоснование стратегии испытания и отклонение от требований соответствующего руководства.
b) Необходимо включить оценку примесей и продуктов распада лекарственного средства вместе с их потенциальными фармакологическими и токсикологическими эффектами, за исключением лекарственных средств биологического происхождения. Следует рассмотреть любые расхождения в хиральности, химической форме и чистоте соединений, которые использовались в доклинических исследованиях, и лекарственном средстве, которое будет производиться.
c) Для лекарственных средств биологического происхождения необходимо оценить соответствие сырья, использованного в доклинических исследованиях, клинических испытаниях, и в лекарственном средстве, которое будет производиться.
d) Любое новое вспомогательное вещество должно быть предметом отдельной оценки по специфической безопасности.
e) Необходимо определить свойства лекарственного средства, доказанные в доклинических исследованиях, а также обсудить значение результатов по безопасности лекарственного средства для планируемого клинического применения при участии человека.
5) Обзор клинических данных
а) Обзор клинических данных должен содержать критический анализ клинических данных, которые включены в резюме и модуль 5 досье для авторизации формата ОТД/CTD. Необходимо представить способ клинической разработки лекарственного средства, включая критический дизайн исследования, решения, принятые относительно исследований, а также проведения этих исследований.
b) Необходимо представить краткий обзор данных клинических исследований, включая важные лимитирующие факторы, а также оценку риск/польза, основанная на выводах клинических исследований. Требуется обосновать предложенную дозу и основное показание для применения, исходя из полученных клинических данных относительно эффективности и безопасности, а также оценить способ, в котором с помощью краткой характеристики лекарственного средства и других подходов можно оптимизировать пользу и обеспечить ограничение рисков.
c) Необходимо объяснить вопросы относительно эффективности и безопасности, которые возникают в процессе разработки, а также вопросы, которые не нашли объяснения.
6) Резюме доклинических данных
а) Резюме доклинических данных нужно представлять на основе фактических результатов фармакологических, фармакокинетических и токсикологических исследований, проведенных на животных/in vitro, в текстовом формате и в виде таблиц, указанных в приложении № 2 к Положению об авторизации лекарственных средств, содержание досье для авторизации формата ОТД/CTD.
7) Резюме клинических данных
а) Необходимо представить подробное, с приведением фактических данных, резюме клинической информации по изучению лекарственного средства, включенной в модуль 5 формата ОТД/CTD. Резюме должно включать результаты всех биофармацевтических исследований, исследований по клинической фармакологии, а также исследований по клинической эффективности и безопасности. Необходимо представить краткий обзор индивидуальных исследований.
Клиническая информация в виде резюме должна представляться в порядке, указанном в приложении № 2 к Положению об авторизации лекарственных средств, содержание досье для авторизации формата ОТД/CTD.
Раздел 3. Химическая, фармацевтическая и биологическая
информация о лекарственных средствах, которые содержат
химические и/или биологические активные вещества
22. Содержание: основные данные информация о лекарственных средствах, которые содержат
химические и/или биологические активные вещества
1) Химические, фармацевтические и биологические данные, которые необходимо представлять, должны включать для активного(-ых)вещества(-в) и готового лекарственного средства всю информацию о: разработке, производственном процессе, характеристиках и свойствах, процедуре и требованиях контроля качества, стабильности, а также описание состава и оформление готового лекарственного средства.
2) Необходимо представить два основных блока информации: об активном(-ых) веществе(-ах) и готовом лекарственном средстве соответственно.
3) В этом модуле дополнительно должна быть представлена подробная информация об исходных материалах и сырье, используемых при производстве активного(-ых)вещества(-в) и вспомогательных веществ, которые входят в состав готового лекарственного средства.
4) Все методики и методы тестирования, использованные при производстве и контроле активного(-ых) вещества(-в)и готового лекарственного средства, следует излагать точно и детально, чтобы можно было воспроизвести их при проведении контрольного тестирования, по требованию Агентства по лекарствам и медицинским изделиям. Все методы тестирования должны соответствовать современному научному уровню, а также должны быть валидированы. Следует представлять результаты по валидации. Если используются методы тестирования, включенные в Европейскую фармакопею, то это изложение необходимо заменить соответствующей ссылкой на монографию(-и) и общий(-ие) раздел(-ы).
5) Для всех веществ, лекарственных средств и лекарственных форм, указанных в монографиях Европейской фармакопеи, необходимо делать ссылку на фармакопеи. Относительно веществ, которые не указаны в Европейской фармакопее, применяется Приказ министра здравоохранения №113 от 17.02.2011 «Об утверждении справочных фармакопей в Республике Молдова».
6) Однако, если исходное вещество, отмеченное в Европейской фармакопее, получают способом, при котором возникают примеси, которые не контролируются по монографии фармакопеи, то необходимо указать эти примеси и их допустимые максимальные границы, а также представить соответствующую методику их определения. В случае, если спецификация, включенная в монографию Европейской фармакопеи, является недостаточной для обеспечения качества вещества, Агентство по лекарствам и медицинским изделиям потребует от владельца регистрационного свидетельства представить более подробную спецификацию. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям должно проинформировать об этом органы, ответственные за данную фармакопею. Кроме того, владелец регистрационного свидетельства должен представить органам, которые несут ответственность за вышеупомянутую фармакопею, подробную информацию о предполагаемом неполном объеме данных и применении дополнительных спецификаций.
7) Если методы анализа включены в Европейскую фармакопею, то нет необходимости приводить их полное изложение, достаточно в каждом разделе, в котором планировалось изложение данного метода, делать соответствующую ссылку на монографию(-и) и общий(-е) раздел(-ы).
8) Если исходные материалы и сырье, активное(ые) или вспомогательное(ые) вещество(а) не описаны в Европейской фармакопее, в таких случаях заявитель должен представить копию монографии вместе с валидированными аналитическими методиками, описанными в монографии.
9) Если активное вещество и/или вспомогательное(-ые) вещество(-а) и исходный/ые материал/ы описаны в монографии Европейской фармакопеи, заявитель может представить сертификат соответствия, который выдается Европейским директоратом по вопросам качества лекарственных средств [European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM)], в соответствующем разделе этого модуля. Считается, что сертификаты соответствия монографии Европейской фармакопеи замещают существенные данные в соответствующих разделах, отмеченных в этом модуле. Производитель вещества должен подтвердить в письменном виде заявителю, что производственный процесс не изменялся со времени выдачи сертификата соответствия Европейским директоратом по вопросам качества лекарственных средств EDQM.
10) Для хорошо изученного активного вещества производитель активного вещества или заявитель могут представить материалы по:
а) подробному описанию производственного процесса;
b) контролю качества в процессе производства;
c) валидации процесса в виде отдельного документа, переданного непосредственно Агентству по лекарствам и медицинским изделиям производителем активного вещества, в виде мастер-файла на активное вещество active [Active Substance Master File (ASMF)].
11) Однако в таком случае производитель активного вещества должен представить заявителю готового лекарственного средства все данные, которые могут позже понадобиться последнему при принятии ответственности за лекарственное средство. Производитель должен представить заявителю письменное подтверждение, что он гарантирует соответствие между сериями (партиями), а также что он не будет вносить изменения в производственный процесс или спецификацию, не проинформировав об этом заявителя. Документы и подробную информацию, которые сопровождают заявление на внесение такого изменения, необходимо подавать в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям; эти документы и данные также представляются заявителю в тех разделах, где они касаются открытой части мастер-файла на активное вещество.
12) Необходимо описать особые меры пресечения передачи губчатой энцефалопатии животных (сырье, полученное от жвачных животных): на каждой стадии производственного процесса заявитель должен продемонстрировать соответствие использованных материалов Ветеринарно-санитарным нормам об установлении правил по контролю и надзору за передающимися губкообразными энцефалопатиями (Постановление Правительства №1081 от 22.09.2008). Подтвердить соответствие, ссылаясь на вышеуказанные нормы, можно, или представив сертификат соответствия конкретной монографии Европейской фармакопеи, который выдан Европейским директоратом по вопросам качества лекарственных средств (EDQM), или путем представления научных данных для обоснования этого соответствия.
13) Следует представить информацию об оценке риска потенциального заражения посторонними агентами независимо от того, имеют они вирусное происхождение или нет, согласно требованиям, изложенным в специальных руководствах, а также в общих монографиях и общих разделах Европейской фармакопеи.
14) В определенном объеме необходимо описать специальные приборы и оборудование, которые могут применяться на любой стадии производственного процесса и этапе контроля лекарственного средства.
15) По возможности и при необходимости необходимо предусмотреть маркировку относительно устройств для введения лекарственных средств, регламентированную национальным законодательством для изделий медицинского назначения.
23. Активное(-ые) вещество(-а) (Общая информация и информация об исходных материалах)
1) Представляется информация о названии активного вещества, включая международное непатентованное название (МНН), при наличии - фармакопейное название, отмеченное в Европейской фармакопее, и химическое название.
а) Представляется структурная формула, включая относительную и абсолютную стереохимию, молекулярная формула и относительная молекулярная масса. Для биологических лекарственных средств при необходимости необходимо представить схематическую последовательность аминокислот и относительную молекулярную массу.
Для биологических лекарственных средств необходимо представить перечень физическо-химических и других свойств активного вещества, включая биологическую активность.
2) В контексте данных норм и протоколов исходными материалами считают все материалы, из которых производится или экстрагируется активное вещество.
а) Для лекарственных средств биологического происхождения исходными материалами считают любое вещество биологического происхождения, а именно микроорганизмы, органы и ткани животного или растительного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь или плазму) человеческого или животного происхождения, биотехнологические клеточные компоненты (рекомбинантные или нерекомбинантные субстраты клетки, включая первичные клетки).
Лекарственное средство биологического происхождения - это средство, активное вещество которого является биологическим веществом. Биологическое вещество - это вещество, которое производится или экстрагируется из биологического источника и для описания и определения качества которого необходимо представлять комбинацию физическо-химических и биологических методов анализа вместе с описанием процесса производства и его контроля. Биологическими лекарственными средствами считают: иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, которые являются производными крови и плазмы человека, как они определены в главе I раздела 2 Положения об авторизации лекарственных средств; лекарственные средства, которые получены с помощью следующих биотехнологических методов:
- технологии рекомбинантной ДНК;
- контролируемой экспрессии генов, которые кодируют биологически активные белки прокариотов и эукариотов, в том числе трансформируемых клеток животных; методов получения гибридов и моноклональных антител лекарственных средств для сложного лечения и тому подобное, как они определены в главе IV данных норм и протоколах.
Любые другие вещества, используемые для производства или экстрагирования активного(-ых) вещества(-в), но из которых это активное вещество непосредственно не получают, а именно: реагенты, питательные среды, сыворотка зародыша эмбриона, добавки и буферы, которые применяются в хроматографии и тому подобное, считают исходными материалами.
24. Процесс производства активного вещества/активных веществ:
1) Заявитель обязан представить описание производственного процесса активного вещества. Для адекватного описания процесса производства и его контроля нужную информацию необходимо подать в соответствии с установленными требованиями Агентства по лекарствам и медицинским изделиям/EMEA.
2) Все материалы, необходимые для производства активного(-ых) вещества(-в), нужно перечислять с указанием стадии производства, на которой используется каждый материал. Необходимо представить информацию о качестве и контроле этих материалов. А также необходимо представить информацию, которая доказывает, что все материалы соответствуют требованиям относительно их запланированного использования.
а) Необходимо перечислить исходные материалы (сырье), а также привести показатели их качества и методы контроля.
b) Необходимо представить название, адрес и указать обязанности каждого производителя, включая контрактные компании, а также информацию о каждом из запланированных производственных участков или лабораторий, вовлеченных в производство и тестирование.
3) Для лекарственных средств биологического происхождения установлены также следующие дополнительные требования.
а) Необходимо представить описание и документальное подтверждение происхождения и истории исходных материалов.
b) Относительно особых специфических мероприятий по предотвращению передачи губчатой энцефалопатии заявитель должен подтвердить, что активное вещество соответствует Ветеринарно-санитарным нормам об установлении правил по контролю и надзору за передающимися губкообразными энцефалопатиями.
c) При использовании банков клеток представляются доказательства того, что характеристики клеток остались неизменными при том количестве пассажей, которые используются для производства, а также на протяжении следующего периода.
d) Посевные материалы, банки клеток, пулы сывороток или плазмы и другие материалы биологического происхождения всегда при необходимости исходные вещества, из которых они получены, испытываются на наличие посторонних агентов.
e) Если присутствие потенциально патогенных посторонних агентов избежать невозможно, то исходное вещество необходимо использовать только в том случае, когда при последующей обработке будет обеспечиваться удаление и/или инактивация данных посторонних агентов, и это должно быть доказано валидацией.
f) По возможности производство вакцин должно быть основано на системе посевных и на банки клеток стабилизированных. Для бактериальных и вирусных вакцин характеристика инфекционного агента должна быть продемонстрирована на семенах, кроме того, для живых вакцин, стабильность характеристик ослабления должна быть продемонстрирована на семенах, если такое доказательство не является достаточным. Характеристики ослабления должны быть продемонстрированы на стадии производства.
g) Для лекарственных средств, полученных из крови или плазмы человека, в соответствии с положениями, изложенными в части III настоящих норм и протоколов, необходимо описать и документально подтвердить происхождение, критерии и методы отбора, транспортировки и хранения исходных материалов.
h) Необходимо описать производственные помещения и оборудование.
4) В соответствующем порядке необходимо представить информацию о методах контроля и критериях приемлемости на каждой критической стадии, информации о качестве и контроле промежуточных продуктов, а также о стадиях процесса валидации и/или его анализе.
5) Если присутствие потенциально патогенных посторонних агентов избежать невозможно, то исходные вещества необходимо использовать только в тех случаях, когда следующая обработка обеспечивает их удаление и/или инактивацию, и это должно пройти процесс валидации в разделе, который относится к оценке вирусной безопасности.
i) Необходимо представить для активного вещества описание и обсуждение существенных изменений, внесенных в производственный процесс во время разработки, и/или замены производственного участка.
25. Описание характеристик активного вещества/активных веществ
1) Необходимо представить данные относительно структуры и других характеристик активного вещества/активных веществ.
2) Следует подтвердить структуру активного вещества/активных веществ, основываясь на любых физико-химических, и/или иммунохимических, и/или биологических методах, а также представить информацию о примесях.
26. Контроль активного вещества/активных веществ
1) Необходимо представить подробную информацию о спецификациях, используемых для последующего выборочного контроля активного вещества/активных веществ, обосновывая выбор этих спецификаций, методов анализа и их валидации.
2) Необходимо представить результаты контроля отдельных серий, изготовленных на этапе разработки.
27. Стандартные образцы и вещества
1) Необходимо определить и обстоятельно описать стандартные препараты и стандартные образцы. При возможности необходимо применять химические стандартные образцы и биологические стандартные препараты, описанные в Европейской фармакопее.
28. Система упаковки/укупорка активного вещества/активных веществ
1) Необходимо представить описание контейнера и системы упаковки/укупорки и спецификации ее компонентов.
29. Стабильность активного вещества/активных веществ
1) Необходимо представить краткие сведения о типе проведенных исследований, использованные протоколы и полученные во время исследований результаты.
2) Необходимо представить оформленные в соответствующем формате подробные результаты исследования стабильности, включая сведения об аналитических методиках, которые используются для получения данных, и валидацию этих методик.
3) Необходимо представить протокол об исследовании стабильности в пострегистрационный период и гарантии заявителя относительно проведения этих исследований.
30. Готовое лекарственное средство. Описание и состав лекарственного средства
1) Необходимо представить описание готового лекарственного средства и его состава.
2) Информация должна охватывать описание лекарственной формы и состава с перечнем всех компонентов готового лекарственного средства, их количеств в пересчете на единицу дозы, функции компонентов лекарственного средства:
а) активное(ые) вещество(-в);
b) вспомогательное(-ые) вещество(-а), независимо от его (их) происхождения или количества, включая красители, консерванты, модификаторы, стабилизаторы, сгустители, эмульгаторы, вкусовые и ароматические вещества и тому подобное;
c) составные компоненты оболочек лекарственных средств, которые попадают в организм пациента при внутреннем применении или любым другим путем введения (твердые капсулы, мягкие капсулы, капсулы ректальные, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки, покрытые пленочной оболочкой и тому подобное);
d) эти сведения необходимо дополнить другими существенными данными относительно типа контейнера и при необходимости способа его закупоривания вместе с подробной информацией об устройствах, с помощью которых будет использоваться или вводиться лекарственное средство, и которые будут поставляться вместе с лекарственным средством.
3) Выражение “принятая терминология” используется при описании компонентов лекарственных средств:
а) для веществ, которые приводятся в Европейской фармакопее, или согласно фармакопеям, утвержденным в Республике Молдова, приведенным в начале соответствующей монографии, ссылка на конкретную фармакопею;
b) для других веществ - международное непатентованное название (МНН), рекомендуемое Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), или при его отсутствии – точное научное название; для веществ, которые не имеют международного непатентованного названия или точного научного названия, необходимо представить данные о том, каким образом и из чего они произведены, при необходимости сопровождая эту информацию соответствующими важными деталями;
c) для красителей их обозначение - соответствующим кодом “Е”, присвоенным им Европейской директивой, внедряемой в Республике Молдова, согласно Решению главного государственного санитарного врача № 05а-00 от 17.12.2001 «Об утверждении и реализации Норм и правил по пищевым добавкам”.
4) Для того, чтобы представить “количественный состав” активного вещества/активных веществ в готовых лекарственных средствах необходимо, в зависимости от рассмотренной лекарственной формы, указать массу либо количество единиц биологической активности в расчете или на единицу дозы, либо на единицу массы или единицу объема каждого активного вещества.
5) Если активные вещества представлены в виде соединений или производных, то необходимо представить их количественное выражение, указав их общую массу, а при необходимости - массу активной части или активных частей молекулы.
6) Для лекарственных средств, которые содержат активное вещество и впервые заявлены для авторизации в Молдове, количественную характеристику активного вещества, которое является солью или гидратом, необходимо всегда выражать в пересчете на массу активной части или активных частей молекулы. Эта количественная характеристика должна быть одинаковой во всех документах по авторизации лекарственных средств, поданных впоследствии на авторизацию в Республике Молдова.
7) Для веществ, которые нельзя определять молекулярно, указывают единицы биологической активности, когда есть Международные единицы биологической активности, установленные ВОЗ, необходимо их применить. Если Международные единицы не установлены, то единицы биологической активности нужно выражать таким образом, чтобы представить однозначную информацию об активности вещества и при возможности должна быть указана биологическая активность на единицу Европейской фармакопеи.
31. Фармацевтическая разработка
1) В этом разделе представляется информация об исследовании по разработке, проведенном с целью доказательства того, что лекарственная форма, состав, производственный процесс, система упаковки/укупорки контейнера, микробиологические свойства и инструкции по использованию соответствуют планируемому применению, отмеченному в досье для авторизации заявителя.
2) Исследования, описанные в этом разделе, должны отличаться от посерийных контрольных тестирований, которые проводятся в соответствии со спецификациями. Необходимо определить и описать критические параметры состава и характеристики процесса, которые могут влиять на воспроизводимость серий, действие и качество лекарственного средства, при представлении дополнительных подтвержденных данных необходимо ссылаться на соответствующие пункты модуля 4 (отчеты о доклинических исследованиях) и модуля 5 (отчеты о клинических испытаниях) досье для авторизации.
а) Необходимо обосновать совместимость активного вещества со вспомогательными веществами, а также основные физико-химические свойства активного вещества, которые могут повлиять на действие готового лекарственного средства, или совместимость разных активных веществ одного с другим в случае комбинированных лекарственных средств.
b) Необходимо документально обосновать выбор вспомогательных веществ, особенно относительно их соответствующих функций и концентраций.
c) Необходимо представить описание разработки готового лекарственного средства, принимая во внимание предлагаемый путь введения и способ применения.
d) Наличие каких-нибудь излишков в составе/ах должно/ы быть обосновано/ы.
e) Необходимо документально указать и обосновать любые физико-химические и биологические свойства и любые важные параметры, которые касаются действия готового лекарственного средства.
f) Необходимо представить информацию о выборе и оптимизации производственного процесса, а также о расхождении между производственным/ых процессом/ах, который использовали при изготовлении серий, задействованных в фазах клинических испытаний, и планируемым серийным процессом производства готового лекарственного средства.
g) Необходимо обосновать пригодность контейнера и системы укупорки, которая используется для хранения, перевозки и применения готового лекарственного средства. При этом может понадобиться описание потенциального взаимодействия между лекарственным средством и контейнером.
h) Как для нестерильных, так и для стерильных лекарственных средств необходимо представить и задокументировать микробиологические свойства лекарственной формы в соответствии с требованиями Европейской фармакопеи.
i) С целью подтверждения соответствующей информации, нанесенной на маркировке относительно применения растворителя(-ей) или дозатора, необходимо документально обосновать совместимость готового лекарственного средства с дозатором или растворителем(-ями), предназначенным(-и) для разведения перед применением.
32. Процесс производства лекарственного средства
1) Описание способа производства, отмеченного в заявлении об авторизации лекарственного средства, составляется таким образом, чтобы представить адекватное краткое резюме, соответствующее характеру выполняемых операций.
2) С этой целью метод производства должен включать, как минимум:
а) описание разных стадий производства, включая контроль в процессе производства и соответствующие критерии приемлемости оценки того, могут ли процессы, которые используются при производстве, повлечь какие-нибудь нежелательные изменения компонентов лекарственной формы;
b) в случае непрерывного производственного процесса - подробное описание предупредительных мер, необходимых для обеспечения однородности готового лекарственного средства;
c) экспериментальные исследования по валидации производственного процесса при использовании нестандартных методов производства или в случае, когда процесс критический для лекарственного средства;
d) для стерильных лекарственных средств - подробное описание существующих процессов стерилизации и/или асептических процессов;
e) детальная производственная рецептура (состав на серию).
3) Необходимо указать название, адрес и объем ответственности каждого из производителей, включая контрактные компании, и каждый предлагаемый производственный участок, задействованный в производстве и анализе.
4) Необходимо дать описание методик контроля качества лекарственного средства, которые могут применяться на промежуточных стадиях технологического процесса, с целью обеспечения стандартности производственного процесса.
а) Эти методики являются важными с точки зрения проверки соответствия лекарственного средства производственной рецептуре, особенно в тех случаях, когда заявитель предлагает аналитический метод контроля готового лекарственного средства, которое не включает количественного определения всех активных веществ (или всех вспомогательных компонентов, которые должны отвечать тем самым требованиям, что и активные вещества).
b) То же касается случаев, когда контроль качества готового лекарственного средства зависит от контрольного тестирования в процессе производства, особенно в тех случаях, когда лекарственное средство существенно зависит от метода его приготовления.
5) Необходимо представить описание, документацию и результаты исследований по валидации для критических стадий или критических методов количественного определения, которые используются в производственном процессе.
33. Контроль вспомогательных веществ
1) Следует представить перечень всех исходных материалов, необходимых для производства вспомогательных веществ, с указанием того, на каком этапе процесса используется каждый из материалов. Должна представляться информация о качестве и контроле этих материалов, а также информация, которая демонстрирует, что материалы соответствуют стандартам с точки зрения их предполагаемого применения.
а) Во всех случаях краситель должен удовлетворять требованиям Европейской директивы, внедряемой в Республике Молдова Решением главного государственного санитарного врача № 05a-00 от 17.12.2001 «Об утверждении и реализации Норм и правил по пищевым добавкам».
2) Для каждого вспомогательного вещества должны быть представлены детальные спецификации и их обоснование. Необходимо описать и должным образом валидировать аналитические методики.
3) Особенное внимание необходимо уделить вспомогательным веществам человеческого или животного происхождения.
а) С целью соблюдения особых мер по предотвращению передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных заявитель также должен подтвердить и для вспомогательных веществ, что лекарственное средство производится в соответствии с Ветеринарно-санитарными нормами об установлении правил по контролю и надзору за передающимися губкообразными энцефалопатиями.
b) Соответствие требованиям вышеупомянутого руководства можно подтвердить, представив (предпочтительно) сертификат соответствия монографии Европейской фармакопеи относительно возбудителей губчатой энцефалопатии или научные данные, которые обосновывают это соответствие.
4) Новые вспомогательные вещества:
а) для вспомогательных веществ, которые используются впервые в лекарственном средстве или применяются для нового пути введения, необходимо представлять полное описание производства, свойств и контроля со ссылкой на подтвержденные доклинические и клинические данные относительно безопасности. Эта информация должна быть оформленной так, как указано выше для активного вещества;
b) необходимо представить документ, который содержит подробную химическую, фармацевтическую и биологическую информацию. Эта информация должна быть оформленной так, чтобы соответствовала формату, указанному в химической, фармацевтической и биологической документации относительно активного вещества в досье для авторизации;
c) информация о новом вспомогательном веществе может быть представлена в виде отдельного документа, оформленного так, как описано в предыдущих параграфах. Если заявитель и производитель нового вспомогательного вещества не является одним и тем же лицом, данный отдельный документ должен представляться самостоятельно производителем заявителю для представления его в Агентстве по лекарствам и медицинским изделиям;
d) дополнительная информация о результатах исследования токсичности нового вспомогательного вещества должна представляться в доклинической документации досье для авторизации;
e) результаты клинических исследований для нового вспомогательного вещества следует описывать в модуле 5.
34. Контроль лекарственного средства
1) При контроле готового лекарственного средства считается, что к серии готового лекарственного средства принадлежат все единицы лекарственной формы, которые производили из одного количества сырья и подвергали одинаковой последовательности технологических операций и/или стерилизации, или в случае непрерывного производственного процесса все единицы готовой продукции, которые производили за определенный отрезок времени.
2) Максимально допустимое отклонение содержания активного вещества в готовом лекарственном средстве, на момент его производства, не должно превышать ± 5 %, за исключением соответствующим образом обоснованных случаев.
3) Необходимо представить подробную информацию о спецификациях (при выпуске и на протяжении срока годности) с обоснованием их выбора, методов анализа и их валидации.
35. Стандартные образцы и вещества
Необходимо определить и обстоятельно описать стандартные препараты и стандартные образцы, которые используются при контроле готового лекарственного средства, если о них не указано в разделе, относительно активного вещества.
36. Система упаковки/укупорки лекарственного средства
1) Необходимо представить описание контейнера/ов и укупорочной системы/систем, включая указание материалов, из которых сделан каждый компонент первичной упаковки, а также их спецификации.
2) Спецификации должны включать описание и методы контроля. При необходимости должна представляться информация о нефармакопейных методах (включая их валидацию).
3) Для нефункциональных внешних упаковочных материалов представляется только краткое описание. Для функциональных компонентов вторичной упаковки представляется дополнительная информация.
37. Стабильность лекарственного средства
1) Необходимо представить краткие резюме о видах проведенных исследований, использованные протоколы и полученные во время исследований результаты.
2) Необходимо представить оформленные в соответствующем формате подробные результаты исследования стабильности, включая сведения об аналитических методиках, которые используются для получения данных, и валидацию этих методик; в случае вакцин необходимо представить по обстоятельствам информацию о кумулятивной стабильности.
3) Необходимо представить протокол по изучению стабильности в послерегистрационный период и гарантии заявителя относительно этих исследований.
Раздел 4. Отчеты о доклинических исследованиях
38. Содержание 1) Фармакологические и токсикологические тесты должны определить:
а) потенциальную токсичность лекарственного средства и любые опасные или нежелательные токсические реакции, которые могут возникнуть в условиях его применения человеком; должна быть приведена их оценка с учетом соответствующих патологических состояний;
b) фармакологические свойства лекарственного средства по качественным и количественным показателям относительно предложенного клинического применения. Все результаты должны быть достоверными и иметь общее применение. Всегда при планировании экспериментальных исследований и оценке полученных данных необходимо использовать методы математической и статистической обработки результатов.
2) Кроме того, необходимо представить клиницистам информацию о терапевтическом и токсикологическом потенциале лекарственного средства.
3) Для биологических лекарственных средств, таких как иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, полученные из крови или плазмы человека, может понадобиться адаптация требований данного модуля к конкретному лекарственному средству, поэтому заявитель должен представить обоснование использованной программы исследования.
4) При подготовке программы исследования необходимо учитывать, что:
а) все исследования, которые требуют повторного введения лекарственного средства, должны планироваться, учитывая вероятную стимуляцию образования антител и вероятное влияние антител на организм;
b) также необходимо рассмотреть вопрос целесообразности проведения исследований репродуктивной функции, эмбриональной/фетальной и перинатальной токсичности и возможного мутагенного и канцерогенного действия. Если причиной токсичности является не активное вещество, а другие вещества, то можно не проводить исследования при условии, когда существует достоверное подтверждение относительно исключения этих компонентов из лекарственного средства.
5) Если вспомогательное вещество используется в фармацевтической практике впервые, необходимо провести его токсикологические и фармакокинетические исследования.
6) Если существует вероятность значительного распада лекарственного средства во время его хранения, необходимо рассмотреть вопрос о проведении токсикологического исследования продуктов распада.
39. Фармакология
К фармакологическим исследованиям необходимо применять два разных подхода:
а) во-первых, действия относительно предлагаемого терапевтического применения должны быть соответствующим образом исследованы и описаны. При возможности должны использоваться признанные и валидированые методики исследования как in vivo, так и in vitro. Описание новых экспериментальных методик должно быть достаточно подробным, чтобы обеспечить их воссоздание. Результаты нужно представлять по количественным показателям, например, кривыми доза-эффект и/или время-эффект и тому подобное. Результаты должны сопоставляться с данными, которые характеризуют вещество или вещества с аналогичным терапевтическим действием;
b) во-вторых, исследователь должен представить данные об основных нежелательных фармакодинамических свойствах активного вещества с указанием его косвенного действия на основные функции физиологических систем организма. Если дозы лекарственного средства, которые вызывают негативные побочные реакции, являются близкими к дозам, рекомендуемым для медицинского применения, эти исследования должны быть углубленными. Если экспериментальные методы не являются стандартными, они должны быть достаточно детально описаны, чтобы иметь возможность их воссоздания и подтверждения их достоверности. Результаты эксперимента должны быть четко представлены и доказана их статистическая достоверность. Любые количественные изменения реакций, которые возникли в ответ на повторное введение активного вещества, должны быть исследованными.
2) Изучение фиксированных комбинаций активных веществ относительно их фармакодинамического взаимодействия должно обосновываться либо на фармакологических предпосылках, либо на терапевтических показаниях. В первом случае фармакодинамическое исследование должно подтвердить взаимодействия, которые делают такую комбинацию значимой для терапевтического применения. Во втором случае, когда научное обоснование такой комбинации веществ базируется на экспериментальной терапии, исследование должно установить возможность подтверждения на животных действия, которое ожидается от такой комбинации веществ, и, по крайней мере, значимость каких-либо выявленных побочных реакций.
40. Фармакокинетика
1) Фармакокинетические исследования включают анализ всех процессов, которые происходят с действующим веществом и его метаболитами в организме, и охватывают изучение всасывания, распределения, биотрансформации и выведения этих веществ.
2) Исследование каждого из этих этапов может осуществляться как с помощью физических, химических или биологических методов, так и путем изучения фактической фармакодинамической активности самого активного вещества.
3) Информация о распределении и выведении из организма является необходимой во всех случаях, когда такие данные являются обязательными для определения доз для человека, и в случие химиотерапевтических лекарственных средств (антибиотики и другие) и веществ, использование которых зависит от их нефармакодинамических эффектов (например, многочисленные диагностические средства и другие).
4) Можно также провести исследования in vitro, преимуществом которых является использование тест-систем человеческого происхождения и сравнения с тест-системами животного происхождения (то есть связывание с белками, метаболизм, взаимодействие между лекарственными средствами).
5) Фармакокинетические исследования фармакологически активных веществ являются обязательными. При использовании новых фиксированных комбинаций известных активных веществ, которые уже были исследованы, в соответствии с положениями настоящих норм и протоколов, фармакокинетические исследования могут не проводиться, если такое решение обосновано результатами исследования токсичности и экспериментальных терапевтических испытаний.
6) Дизайн фармакокинетических исследований должен обеспечивать сравнение данных для животных и человека и экстраполяцию на человека результатов, полученных для животных.
41. Токсикология
1) Токсичность при одноразовом введении.
а) Исследование токсичности при одноразовом введении включает качественный и количественный анализ токсичных проявлений, которые могут возникнуть в результате одноразового введения активного вещества или активных веществ, которые содержатся в лекарственном средстве в таких пропорциях и в физико-химическом состоянии, как и в готовом лекарственном средстве.
b) Исследование токсичности при введении одноразовой дозы должно проводиться в соответствии с существующими требованиями и методическими рекомендациями EMEA.
2) Токсичность при повторных (многократных) введениях.
а) Исследование токсичности при повторном (многократном) введении должно быть направленным на выявление любых физиологических и/или патологоанатомических изменений, которые возникли в результате многократного введения активного вещества или комбинации активных веществ, и определения того, как эти изменения зависят от дозы.
b) Как правило, желательно, чтобы были выполнены два исследования: одно краткосрочное длительностью 2 - 4 недели, другое - долгосрочное. Длительность последнего зависит от длительности клинического применения лекарственного средства. Его целью является экспериментальное определение и описание потенциальных побочных реакций, которые должны быть учтены при проведении клинических испытаний. Длительность испытаний определяется в соответствии с существующими требованиями и методическими рекомендациями EMEA.
3) Генотоксичность
а) Целью изучения мутагенного и кластогенного потенциала является выявление нарушений, которые могут вызвать активное вещество в генетическом материале отдельного организма или в клетках. Мутагенные вещества являются опасными для здоровья человека, поскольку действие мутагена вызывает мутации в половых клетках и способствуют возникновению наследственных нарушений, а также вызывают мутации в соматических клетках, что может приводить к развитию злокачественных новообразований. Эти исследования являются обязательными для всех новых активных веществ.
4) Канцерогенность. Исследования канцерогенного потенциала обычно проводятся, если:
а) лекарственное средство предназначено для длительного непрерывного или периодического (с перерывами) применения на протяжении всей жизни больного;
b) при проведении токсикологических исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного средства выявлены изменения, которые вызывают обеспокоенность по поводу их канцерогенного потенциала, например активное вещество принадлежит к химическому классу или является близким по структуре к известным канцерогенам или коканцерогенам;
c) нет необходимости проводить такие исследования с безусловно генотоксическими соединениями, поскольку считается, что они являются трансвидовыми канцерогенами и составляют опасность для человека.
5) Репродуктивная токсичность и токсическое влияние на развитие
а) Исследования возможных нарушений репродуктивной функции у мужчин и женщин, а также негативного влияния на потомство осуществляются с помощью соответствующих испытаний.
b) Они включают исследование влияния на репродуктивную функцию половозрелых самцов и самок, исследования токсического и тератогенного влияния на потомство на всех стадиях развития от зачатия до половой зрелости, а также латентных эффектов, когда исследуемое лекарственное средство применялось для лечения беременных женщин.
c) Отсутствие подобных исследований должно быть соответствующим образом обосновано.
d) В зависимости от показаний для применения лекарственного средства может понадобиться проведение дополнительных исследований развития, например, при наличии обоснования введения лекарственного средства детям.
e) Исследования эмбриотоксичности, как правило, проводятся на двух видах млекопитающих, одним из которых не являются грызуны. Исследования пери- и постнатальной токсичности должны проводиться, по крайней мере, на одном виде животных. Если известно, что метаболизм лекарственного средства для определенного вида животных является аналогичным метаболизму у человека, при проведении исследований целесообразно использовать именно этот вид. Желательно также, чтобы один из видов животных был тем же, который использовался при проведении исследований токсичности при повторном (многократном) введении.
f) При планировании исследований необходимо учитывать уровень научных знаний на момент подачи заявления.
6) Местная переносимость
а) Целью изучения местной переносимости является определение местного действия лекарственного средства (активных и вспомогательных веществ) на ткани организма в тех участках, которые могут контактировать с лекарственным средством, в результате его введения при клиническом применении. Стратегия исследования должна быть направлена на то, чтобы отличить какое-нибудь механическое влияние введения или действие, обусловленное физико-химическими свойствами лекарственного средства, от токсического или фармакодинамического эффекта.
b) Исследование местной переносимости должно осуществляться с использованием лекарственного средства, разработанного для применения человеком. Животным контрольной группы вводится наполнитель/растворитель для введения исследуемого лекарственного средства и/или вспомогательные вещества. При необходимости следует дополнительно включать группу позитивного контроля или вещества сравнения.
c) Дизайн исследования местной переносимости (выбор видов животных, длительность, частота, способ введения, дозы) определяется заданиями исследования и рекомендуемыми условиями его клинического применения. При необходимости проводят исследование обратимости местных повреждений.
d) Исследование на животных можно заменить испытаниями с использованием валидированных методов in vitro, если результаты исследований позволяют определить соотношение «польза/риск».
e) Для химических веществ, которые применяются местно (например, дермальные, ректальные, вагинальные), должен оцениваться их сенсибилизирующий потенциал с использованием, по меньшей мере, одной тест-системы (исследование на морских свинках или местных лимфатических узлов).
Раздел 5. Отчеты о клинических испытаниях
42. Формат и представление1) Общая схема представляется согласно приложению №2 к Положению об авторизации.
43. Содержание: основные принципы и требования
1) Клинические данные должны быть представлены в соответствии с Правилами надлежащей практики в клинических испытаниях (ICH Guideline For Good Clinical Practice), утвержденными в Республике Молдова Приказом Министерства здравоохранения № 22 от 12 января 2006 года “Об изменении Приказа МЗРМ № 10 от 14.01.2002 “о проведении клинических испытаний лекарственных средств в Республике Молдова”, должны способствовать формированию мнений, достаточно обоснованных и достоверных, с научной точки зрения, а также сделать выводы относительно соответствия, отвечает ли исследуемое лекарственное средство условиям выдачи регистрационного свидетельства. Следовательно, важным требованием является то, что преданию огласке подлежат результаты всех клинических испытаний как благоприятные, так и неблагоприятные.
2) Клиническим испытаниям всегда должны предшествовать соответствующие фармакологические и токсикологические исследования, проведенные на животных, в соответствии с требованиями доклинической документации досье для авторизации, согласно настоящим нормам и протоколам. Исследователь должен ознакомиться с выводами, сделанными в результате фармакологических и токсикологических исследований, и поэтому заявитель должен представить ему, по крайней мере, брошюру исследователя, в которую должна войти вся соответствующая информация, известная на момент начала клинических испытаний, включая химические, фармакологические и биологические данные, результаты токсикологических, фармакокинетических и фармакодинамических исследований на животных, а также результаты предыдущих клинических испытаний, которые представляют адекватные данные для обоснования характера, масштаба и длительности планируемого исследования; полные отчеты о фармакологических и токсикологических исследованиях должны представляться по требованию. Относительно материалов человеческого или животного происхождения, должны быть задействованы все имеющиеся средства для обеспечения безопасности в связи с возможным распространением возбудителей инфекций, до начала исследования.
3) Владельцы регистрационного свидетельства должны обеспечить, чтобы основная документация клинического исследования (в том числе индивидуальные регистрационные формы) хранилась:
a) у владельцев полученных результатов, за исключением историй болезни субъектов исследований:
b)по крайней мере, на протяжении пятнадцати лет после завершения или прекращения исследования или,
c)по крайней мере, на протяжении двух лет по окончании срока действия последнего регистрационного свидетельства или,
d)по крайней мере, на протяжении двух лет после официального прекращения клинической разработки исследуемого лекарственного средства.
4) Истории болезни субъектов исследований должны храниться в соответствии с действующим законодательством и согласно максимальному периоду времени, разрешенным клиникой, институтом или учреждением частной практики.
5) Документы могут храниться более длительное время, если этого требуют соответствующие регламентирующие правила или по согласию со спонсором исследования. Спонсор обязан информировать медицинское учреждение, на базе которых проводилось исследование, о том, что больше нет необходимости хранить документы.
6) Спонсор или владелец данных должен хранить всю документацию относительно исследований весь период, на протяжении которого лекарственное средство авторизировано. Эта документация включает: протокол, который содержит обоснование, целые, статистические методы и методологию исследования с условиями его проведения и организации, а также подробную информацию об исследуемом лекарственном средстве, препарате сравнения и/или плацебо; стандартные операционные процедуры; все письменные отзывы по протоколам и процедурам; брошюру исследователя; индивидуальную регистрационную форму по каждому субъекту исследования; заключительный отчет и сертификат или сертификаты о прохождении аудита, если такие имеются. Заключительный отчет должен храниться спонсором исследования или последующим владельцем регистрационного свидетельства на протяжении пяти лет по окончании действия регистрационного свидетельства на лекарственное средство.
7) Кроме того, для исследований, проводимых в Республике Молдова владелец Регистрационного свидетельства должен принять меры относительно архивации документации, в соответствии с Правилами надлежащей практики в клинических испытаниях (ICH Guideline For Good Clinical Practice), утвержденными в Республике Молдова Приказом МЗ № 22 от 12 января 2006 года «Об изменении Приказа МЗРМ № 10 от 14.01.2002 «О проведении клинических испытаний лекарственных средств в Республике Молдова».
8) Любое изменение права собственности относительно имеющихся данных должно быть оформлено документально.
9) Все данные и документы должны представляться по требованию соответствующих уполномоченных органов.
10) Описание каждого клинического исследования должно содержать достаточное количество информации, чтобы составить объективный вывод о:
а) протоколе, который содержит обоснование, цели, статистический метод и методологию исследования с условиями его проведения и организации, и подробную информацию об исследуемом лекарственном средстве;
b) сертификат или сертификаты о прохождении аудита (если такие имеются);
c) списки исследователя/исследователей; каждый исследователь должен сообщить свою фамилию, адрес, место работы, должность, квалификационные данные и обязанности при проведении клинических исследований; необходимо указать, где проводилось исследование, представить информацию относительно каждого отдельного субъекта исследования, включая индивидуальные регистрационные формы;
d) заключительный отчет, подписанный исследователем, а при многоцентровом исследовании - всеми исследователями или ответственным исследователем.
11) Описание клинического исследования, о котором шла речь выше, должно направляться в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям. Однако, по согласию с Агентством по лекарствам и медицинским изделиям, заявитель может не отправлять части данной информации. Полная документация должна предоставляться Агентству по лекарствам и медицинским изделиям по требованию.
12) Исследователь на основе экспериментальных доказательств должен выразить свое мнение о безопасности лекарственного средства при обычных условиях его применения, его переносимости, эффективности, любую полезную информацию относительно показаний для применения и противопоказаний, дозировок, длительности терапии, а также относительно особенных мер предосторожности, которые необходимо применять во время лечения и при появлении клинических симптомов передозировки. В отчете о результатах многоцентрового исследования ответственный исследователь в своих выводах должен от имени всех центров выразить мнение о безопасности и эффективности исследуемого лекарственного средства.
13 Клинические наблюдения относительно каждого исследования должны быть обобщены с указанием:
а) количества и пола субъектов исследования, которые получили лечение;
b) отбора и распределения по возрасту субъектов в исследуемых, в контрольных группах и сравнительные тесты;
c) числа субъектов, которые досрочно выбыли из исследования, и причин, по которым это состоялось;
d) если контролируемые исследования проводились при отмеченных выше условиях, указать, ситуации, когда контрольная группа - не получала лечения; - получала плацебо; - получала другое лекарственное средство с известным действием; получала другой вид лечения без применения лекарственных средств;
e) частоты побочных реакций, которые наблюдались;
f) подробностей относительно субъектов исследования, которые входят в группы повышенного риска, например, люди пожилого возраста, дети, беременные либо женщины в период менструации, либо больные, физиологическое или патологическое состояние которых требует особенного внимания;
g) параметров или критериев оценки эффективности, и полученные результаты в соответствие с этими параметрами;
h) статистической оценки результатов, если этого требует дизайн исследования, и использованных переменных факторов.
14) Исследователь всегда должен предоставить свои наблюдения о:
а) всех признаках привыкания, зависимости или трудностей у субъектов исследования, что возникают при отмене лекарственного средства;
b) любых взаимодействиях, которые имели место при одновременном введении с другими лекарственными средствами;
c) критерии, которые определяют необходимость исключения некоторых пациентов из числа субъектов исследования;
d) фатальные случаи во время исследования или в период последующего наблюдения.
15) Информация о новой комбинации активных веществ должна быть идентичной данным о новом лекарственном средстве, и должна обосновать безопасность и эффективность комбинации.
16) В случае полного или частичного отсутствия данных необходимо предоставить объяснение. Если при проведении клинических исследований будут получены неожиданные результаты, необходимо провести дополнительные доклинические токсикологические и фармакологические исследования и сделать обзор полученных результатов.
17) Если лекарственное средство предназначено для длительного применения, необходимо предоставить описание любых изменений фармакологического действия в результате многократного применения лекарственного средства, а также необходимо обосновать выбор дозировок для длительного применения.
44. Отчеты о биофармацевтических исследованиях
1) Необходимо предоставить отчеты об исследовании биодоступности, сравнительной биодоступности, биоэквивалентности, отчеты об исследовании корреляции in vitro - in vivo и описании биоаналитических и аналитических методик.
2) Кроме того, при необходимости демонстрации биоэквивалентности генерических лекарственных средств, должна быть проведена оценка их биодоступности.
45. Отчеты, которые касаются исследования фармакокинетики при использовании биоматериалов человеческого происхождения
1) В настоящих нормах и протоколах под термином биоматериалы человеческого происхождения понимают любые белки, клетки, ткани и связанные с ними родственные материалы, полученные от человека, которые используются при проведении исследований in vitro или in vivo, с целью оценки фармакокинетических свойств активных веществ.
2) Поэтому необходимо предоставить отчеты об исследовании связывания с белками плазмы, метаболизма в печени и взаимодействии активного вещества, а также исследования с использованием других биоматериалов человеческого происхождения.
46. Отчеты о фармакокинетических исследованиях у человека
1) Необходимо описать следующие фармакокинетические характеристики: абсорбция (скорость и степень); распределение; метаболизм; выведение.
а) необходимо предоставить описание клинически важных характеристик, включая значение кинетических данных при определении схемы приема лекарственного средства для пациентов из групп риска, и отличий между человеком и видами животных, использованных при проведении клинических исследований;
b) кроме стандартных фармакокинетических исследований с использованием значительного количества образцов при фармакокинетических анализах в популяции, которые основываются на рассеянном отборе проб во время клинических исследований, также может рассматриваться вопрос влияния внутренних и внешних факторов на вариабельность взаимосвязи между дозой и фармакокинетическим отзывом. Необходимо предоставить отчеты об исследовании фармакокинетики и первых исследованиях переносимости лекарственного средства здоровыми добровольцами и пациентами, отчеты об изучении фармакокинетики, с целью оценки влияния внутренних и внешних факторов, а также отчеты о фармакокинетических исследованиях в популяции.
2) Если лекарственное средство обычно применяется вместе с другими лекарственными средствами, должно быть представлено описание исследования их одновременного применения, которое проводилось для демонстрации возможного изменения фармакологического действия.
а) необходимо изучить фармакокинетические взаимодействия активного вещества с другими лекарственными средствами или веществами.
47. Отчеты об исследовании фармакодинамики у человека
1) Необходимо подтвердить корреляцию фармакодинамического действия и эффективности, включая: взаимосвязь доза-отзыв и ее развитие во времени; обоснование дозировок и способов введения; механизм действия, если возможно.
а) необходимо представить описание фармакодинамического действия, не связанное с эффективностью;
b) демонстрация фармакодинамического действия у человека сама по себе недостаточна для того, чтобы сделать выводы относительно какого-нибудь конкретного потенциального терапевтического действия.
2) Если лекарственное средство, обычно, применяется вместе с другими лекарственными продуктами, должно быть предоставлено описание исследования их одновременного применения, которое проводилось для демонстрации возможного изменения фармакологического действия.
а) необходимо изучить фармакодинамическое взаимодействие активного вещества с другими лекарственными средствами или веществами.
48. Отчеты об исследовании эффективности и безопасности
1) Отчеты о контролируемых клинических исследованиях относительно подтверждения заявленных показаний для применения
а) как правило, клинические исследования должны быть, при возможности, рандомизированными “контролируемыми клиническими исследованиями”, где исследуемое лекарственное средство сравнивается с плацебо и известным лекарственным средством известной терапевтической эффективности; использование любого другого дизайна исследования необходимо обосновать. Лечение контрольных групп будет разным в каждом конкретном случае и будет зависеть от этических норм и отрасли терапии; поэтому в отдельных случаях, возможно, будет более целесообразно сравнивать эффективность нового лекарственного средства с эффектом известного лекарственного средства известной терапевтической эффективности, чем с действием плацебо;
b) насколько это возможно и особенно при проведении исследований, где является усложненной объективная оценка эффекта лекарственного средства, необходимо применять мероприятия, которые позволяют избежать необъективной оценки, включая методы рандомизации и „слепого” контроля;
c) протокол исследования должен включать подробное описание использованных статистических методов, число субъектов исследования и причины для их включения (включая расчеты статистической мощности исследований), примененный уровень значимости и описание статистической единицы. Мероприятия, примененные для того чтоб избежать необъективной оценки, особенно методы рандомизации, должны быть соответствующим образом документируемыми. Включение большого количества субъектов для участия в исследовании не должно считаться адекватной заменой соответствующему контролируемому исследованию;
d) при анализе данных по безопасности необходимо принять во внимание рекомендации руководств Европейской комиссии а также обстоятельства, которые привели к изменению дозы или необходимости назначения сопутствующего лечения, серьезных побочных реакций, реакций, которые послужили причиной исключения из участия в исследовании и смерти. Необходимо идентифицировать субъектов или группы субъектов исследования с повышенной степенью риска и обратить особенное внимание на потенциально уязвимые группы, количество которых может быть небольшим, например, дети, беременные, люди пожилого возраста со слабым здоровьем, люди со значительными нарушениями обмена вещества или экскреции и др. Необходимо подчеркнуть значение оценки безопасности для возможных видов применения лекарственного средства.
2) Отчеты о неконтролированных клинических исследованиях, отчеты об анализах данных по нескольким исследованиям и отчеты о других клинических исследованиях
а) эти отчеты необходимо представить.
49. Отчеты о пострегистрационном опыте применения
1) Если лекарственное средство уже зарегистрировано в других странах, необходимо представить информацию о побочных реакциях на рассмотренное лекарственное средство и лекарственные средства с тем(-и) же действующим(-и) веществом(-ами), при возможности, сравнительно с показаниями их применения.
50. Образцы индивидуальных регистрационных форм и индивидуальные списки пациентов
1) согласно соответствующим требованиям EMEA формы индивидуальных сообщений и перечни индивидуальных данных о пациенте должны предусматриваться и предоставляться в том же порядке, что и отчеты о клиническом испытании, а также индексироваться в соответствии с каждым исследованием.
Часть II
Специальные требования к материалам досье
для авторизации по разным типам заявлений
51. Некоторые лекарственные средства имеют специальные характеристики, а именно такие, к которым необходимо адаптировать все требования к досье для авторизации, изложенные в части I настоящих норм и протоколов. Для учета этих особенностей заявитель должен подавать соответствующим образом подготовленное и адаптированное досье. Специальные требования к материалам досье
для авторизации по разным типам заявлений
Раздел 1. Лекарственные средства с хорошо
изученным медицинским применением
52. Для лекарственных средств, активное(-ые) вещество(-а) которых хорошо изучено в медицинском применении с подтвержденной эффективностью и приемлемым уровнем безопасности, применяются следующие специфические правила. изученным медицинским применением
53. Заявитель должен подавать содержание модулей 1 - 3 досье формате ОТД досье, как отмечено в части I этих норм и протоколов приложения. Для модулей 4 и 5 формата ОТД и части 3-4 формат не-ОТД досье, доклинические и клинические характеристики лекарственного средства необходимо указывать в подробной научной библиографии.
[Пкт.53 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
54. Для подтверждения хорошо изученного медицинского применения должны применяться следующие специфические правила:
1) Факторами, которые необходимо учитывать при определении хорошо изученного медицинского применения компонентов лекарственных средств, являются:
а) время, на протяжении которого используется с регулярным использованием у пациентов активное вещество,
[Пкт.54 подпкт.1), лит.а) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
b) количественные аспекты использования активного вещества учитывая степень, в которой вещество было использовано в практике, степень использования в географической зоне и количество, в котором вещество контролировалось с помощью системы фармакологического надзора или других методов,
[Пкт.54 подпкт.1), пкт.b) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
c) степень научного интереса в использовании активного вещества (со ссылкой на опубликованные научные источники) и
d) последовательность научных оценок.
Все-таки запрошенный период для определения хорошо изученного периода компонента лекарственного средства должен составлять минимум 10 лет с первого систематического применения и документирования этого вещества как лекарственного средства в Республике Молдова или Европейском Союзе.
[Пкт.54 абзац изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
2) Документация, предоставленная заявителем, должна включать все аспекты оценки безопасности и/или эффективности и должна содержать или давать ссылку на обзор соответствующей литературы, с учетом до- и пострегистрационных исследований, и опубликованной научной литературы относительно полученного опыта применения в форме эпидемиологических исследований и, в частности, в сравнительных эпидемиологических исследованиях. Должна предоставляться вся документация, как позитивная, так и негативная. Относительно аспектов о “хорошо изученном медицинском применении” необходимо уточнить, что “библиографическая ссылка” на другие источники доказательств (пострегистрационные исследования, эпидемиологические исследования и другие), и не только имеющиеся данные, относительно методов контроля и испытаний, могут быть весомым доказательством безопасности и эффективности лекарственного средства при условии, если в заявлении четко объяснено и обосновано использование этих источников информации.
Необходимо приложить копии цельного текста из научной монографии.
[Пкт.54 подпкт.2) изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
21) Отчеты типа EPAR, представленные для публичного использования компетентными органами для обеспечения прозрачности, не могут считаться источником приложения достаточной информации для исполнения требований, которые относятся к лекарственным средствам с хорошо изученным применением.
[Пкт.54 подпкт.21) введен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
3) Особенное внимание необходимо уделить информации, которой не хватает, и необходимо обосновать почему может считаться доказанным приемлемый уровень безопасности и/или эффективности, невзирая на отсутствие некоторых исследований.
4) В доклинических и/или клинических обзорах необходимо объяснить значимость всех представленных данных относительно лекарственного средства, отличного от того, который предназначен для размещения на рынке. Необходимо представить обоснование по поводу того, можно ли исследуемое лекарственное средство считать подобным к уже зарегистрированному лекарственному средству, невзирая на существующие расхождения.
5) Пострегистрационный опыт использования других лекарственных средств, которые содержат те же компоненты, является особенно важным, и заявители должны уделить этому вопросу надлежащее внимание.
Раздел 2. Генерические лекарственные средства
55. Заявления, предоставленные для авторизации лекарственных средств на основании информированного согласия, должны содержать данные, описанные в модулях 1 - 3 досье формате ОТД и части 1-2 формат не-ОТД досье, части настоящих норм и протоколов, что заявитель имеет разрешение владельца регистрационного свидетельства референтного лекарственного средства относительно ссылки на модули 4 - 5 досье в формате ОТД.[Пкт.55 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
56. Заявления для генерических лекарственных средств, должны содержать данные, описанные в модулях 1 - 3 досье формата ОТД части I настоящих норм и протоколов, а также данные, которые доказывают соответствие биодоступности и биоэквивалентности с оригинальным лекарственным средством, при условии, что он не является биологическим лекарственным средством.
[Пкт.56 изменен ПМ251 от 08.04.16, МО128-133/13.05.16 ст.829]
57. Для этих лекарственных средств доклинические/клинические обзоры/резюме должны особенно уточнить и включать следующие элементы:
1) обоснование того, что лекарственное средство является в сущности аналогичным;
2) краткое описание примесей, имеющихся в сериях активного(-ых)вещества(-в), а также в готовом лекарственном средстве (и, где выражены продукты распада, что возникают при хранении), которое предусматривается использовать как лекарственное средство, предназначенное для размещения на рынке, вместе с оценкой этих примесей;
3) оценка исследований биоэквивалентности или обоснование того, почему исследования не проводились в соответствии с руководством по исследованию биодоступности и биоэквивалентности;
4) актуализация опубликованной литературы, которая является актуальной для активного вещества и представленного заявления. Для этого можно использовать аннотации рецензированных из статей научных журналов;
5) каждое утверждение в краткой характеристике лекарственного средства, которое не является известным или не вытекает исходя из свойств лекарственного средства и/или его терапевтической группы, необходимо рассмотреть в доклинических/клинических обзорах/резюме и подтвердить опубликованной литературой и/или дополнительными исследованиями;
6) при необходимости заявитель должен представлять дополнительные данные с целью доказательства эквивалентности характеристик безопасности и эффективности разных солей, эфиров или производных зарегистрированного активного вещества, если он утверждает, что лекарственное средство является в сущности аналогичным.
Раздел 3. Дополнительные данные, необходимые
при определенных ситуациях
58. Если активное генерическое лекарственное средство имеет такое же терапевтическое действие, как и оригинальное зарегистрированное лекарственное средство, но это действие связано с другой солью/эфиром/комплексом/производным, необходимо подтвердить, что при этом не изменяется фармакокинетика, фармакодинамика и/или токсичность той части вещества, которая является ответственной за данные свойства, и может изменить профиль безопасность/эффективность. при определенных ситуациях
59. Если лекарственное средство предназначено для другого терапевтического использования либо представлено в другой лекарственной форме, либо он должен применяться другими путями введения, либо в других дозах или при другой дозировке, необходимо представить результаты соответствующих токсикологических и фармакологических исследований и/или клинических испытаний.
Раздел 4. Подобные биологические
лекарственные средства
60. Требования к генерическим лекарственным средствам могут быть недостаточными для биологических лекарственных средств. Если информация, которая обычно представляется для лекарственных средств (генериков), не дает возможности подтвердить подобную природу двух биологических лекарственных средств, необходимо представить дополнительные данные, особенно токсикологического и клинического профиля. лекарственные средства
61. При представлении заявления на авторизацию подобного биологического лекарственного средства необходимы:
1) информация, которая представляется, не должна ограничиваться модулями 1 - 3 досье в формате ОТД и части 1-2 формата не-ОТД досье (фармацевтические, химические и биологические данные), должна быть дополнена данными по биоэквивалентности и биодоступности. Вид и количество дополнительных данных (то есть токсикологические и другие доклинические и, соответственно, клинические данные) должны определяться в каждом отдельном случае согласно соответствующим требованиям и научными руководствами;
2) в связи с разнообразием биологических лекарственных средств может понадобиться проведение идентификационных исследований, предусмотренных в модулях 4 - 5 досье в формате ОТД и части 3-4 формата не-ОТД досье для авторизации, будет поддерживаться Агентством по лекарствам и медицинским изделиям учитывая специальные характеристики каждого конкретного лекарственного средства.
62. Основные принципы, которых следует придерживаться, указаны в руководствах EMEA, разработанных для конкретного биологического лекарственного средства. В случае, когда зарегистрированное оригинальное биологическое лекарственное средство имеет более одного показания к применению, эффективность и безопасность подобного лекарственного средства должны подтверждаться или, при необходимости, доказываться отдельно для каждого из заявленных показаний.
Раздел 5. Лекарственные средства с
фиксированной комбинацией
63. Заявления для определенной фиксированной комбинации относятся к новым лекарственным средствам, произведенным с использованием, по крайней мере, двух известных активных веществ, которые раньше не применялись в данном соединении с целью терапии. фиксированной комбинацией
64. Для таких лекарственных средств необходимо представить полное досье, согласно приложению 2 Положения об авторизации. При необходимости нужно представить информацию относительно участков производства, вспомогательных веществах и оценке безопасности.
Раздел 6. Исключительные случаи подачи досье для авторизации
65. Если заявитель может доказать, что для лекарственного средства невозможно представить полные данные об эффективности и безопасности при нормальных условиях использования, поскольку: 1) показания, по которым применяется лекарственное средство, встречаются крайне редко; таким образом заявитель не может, по понятным причинам, представить достаточно данных или
2) существующие научные данные не дают возможности представить полную информацию, или
3) сбор такой информации будет противоречить общепринятым принципам медицинской этики, то регистрационное свидетельство может выдаваться с учетом определенных обязательств владельца данного свидетельства.
66. Эти обязательства могут включать такое:
1) заявитель должен осуществить определенную программу исследований в период времени, назначенный Агентством по лекарствам и медицинским изделиям, результаты которой должны быть основой для повторной оценки соотношения польза/риск,
2) лекарственное средство, которое предоставляется для авторизации, должно быть рецептурным и в некоторых случаях применяться только под строгим медицинским наблюдением, возможно, в больнице, а в случае радиофармацевтических препаратов - квалифицированным специалистом,
3) инструкция для медицинского применения и любая медицинская информация должны обращать внимание врача на тот факт, что имеющееся описание данного лекарственного средства является в известной мере неполным.
Раздел 7. Смешанное заявление
для авторизации
67. Смешанное заявление для авторизации является заявлением, основанным на досье для авторизации, в котором доклиническая документация и/или клиническая документация содержат отчеты об ограниченных доклинических исследованиях и/или клинических испытаниях, которые проводились заявителем, и библиографические ссылки. Все другие модули должны подаваться согласно структуре, описанной в части I настоящих норм и протоколов. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям может принимать/не принимать предложенный заявителем формат досье. для авторизации
Часть III
Определенные лекарственные средства
68. В данной части представлены специальные требования, связанные с характером определенных лекарственных средств. Определенные лекарственные средства
Раздел 1. Биологические лекарственные средства
69. Лекарственные средства, полученные из плазмы. 1) Положения раздела химической, фармацевтической и биологической документации досье могут частично не применяться к лекарственным средствам, полученным из крови или плазмы человека, для которых досье для авторизации оформлено согласно требованиям, представленным в части I настоящих норм и протоколов для исходных материалов, полученных из крови/плазмы человека, может быть заменено мастер-файлом на плазму, оформленным в соответствии с этой частью.
2) Принципы
В понимании настоящих норм и протоколов используемые в дальнейшем термины имеют следующее значение:
а) мастер-файл на плазму означает отдельный документ, который не входит в досье для авторизации, и содержит всю соответствующую подробную информацию о характеристиках цельной плазмы человека, которая используется как исходный материал и/или сырье для производства субфракций/промежуточных фракций, компонентов вспомогательных и действующих веществ, которые являются частью лекарственного средства или медицинских изделий согласно действующего законодательства относительно медицинских изделий, которые включают стабильные дериваты из человеческой крови или плазмы;
b) каждый центр или учреждение, которое занимается фракционированием/обработкой плазмы человека, должен подготовить и пополнять свежими данными набор соответствующей подробной информации, о которой идет речь в мастер-файле на плазму;
c) заявитель или владелец регистрационного свидетельства должен представить в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям для авторизации мастер-файл на плазму. Если заявитель не является владельцем мастер-файла на плазму, то владелец должен представить свой мастер-файл заявителю для его представления в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям. В любом случае ответственность за лекарственное средство возлагается на заявителя или владельца регистрационного свидетельства;
d) в каждом досье для авторизации на лекарственное средство, которое содержит компоненты, полученные из плазмы человека, должна быть ссылка на мастер-файл на плазму, который отвечает именно той плазме, которая использовалась как исходный материал/сырье.
3) Содержание
В соответствии с Законом № 241-XVI от 20.11.2008 о донорстве крови и переливании крови, который ссылается на требования доноров и пожертвования, тестирования, в мастер-файле на плазму должна содержаться информация о плазме, которая использовалась как исходный материал/сырье, а именно:
а) происхождение плазмы:
(i) информация о центрах или учреждениях, в которых проводится отбор крови/плазмы, включая данные о проведенных инспекциях и полученной аккредитации, а также эпидемиологические данные об инфекциях, которые передаются через кровь;
(ii) информация о центрах или учреждениях, в которых проводится исследование образцов донорской крови и пулов плазмы, включая данные о проведенных инспекциях и полученную аккредитацию;
(iii) критерии включения/исключения доноров крови/плазмы;
(iv) существующая система, которая позволяет отследить путь каждого донорского образца от забора крови/плазмы к готовому лекарственному средству и наоборот.
b) Качество и безопасность плазмы:
(i) соответствие монографии Европейской фармакопеи;
(ii) анализ образцов донорской крови/плазмы и пулов на наличие возбудителей инфекций, описание методов анализа и, в случае пулов плазмы, данные по валидации использованных методов анализа;
(iii) технические характеристики контейнеров для отбора крови и плазмы, включая информацию об использованных растворах антикоагулянтов;
(iv) условия хранения и транспортировки плазмы;
(v) процедура по сохранению в соответствующем оборудовании и/или период карантина;
(vi) характеристика пула плазмы.
c) Принятая система взаимодействия между производителем полученного из плазмы лекарственного средства и/или организацией, которая осуществляет фракционирование/обработку плазмы, с одной стороны, и центрами или учреждениями, которые занимаются отбором и анализом крови/плазмы, с другой стороны, которая определяет условия их взаимодействия и согласования спецификаций.
d) В том числе мастер-файл на плазму должен также содержать перечень лекарственных средств, полученных из данной плазмы, независимо от того, зарегистрированы эти лекарственные средства или они еще находятся в процессе авторизации, включая лекарственные средства, соответствующие положениям Правил надлежащего ведения клинических исследований, утвержденным Министерством здравоохранения.
4) Оценка и сертификация:
а) для еще не зарегистрированных лекарственных средств заявитель должен представить в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям полное досье для авторизации и отдельно мастер-файл на плазму, если данный мастер-файл не проходил оценку раньше;
b) Агентство по лекарствам и медицинским изделиям оценивает мастер-файл на плазму, как с научной, так и с технической точки зрения. При положительной оценке мастер-файла будет выдан сертификат соответствия согласно законодательству Республики Молдова, который сопровождается отчетом о проведенной оценке. Выданный сертификат действителен в Молдове;
c) мастер-файл на плазму ежегодно дополняется свежими данными и повторно сертифицируется;
d) последующие изменения стандартного досье на плазму (мастер-файл) должны пройти процедуру оценки, описанную в Положении об утверждении пострегистрационных изменений. Условия для оценки этих изменений сформулированы в руководстве о применении процедуры проверки изменений;
e) при принятии решения об авторизации лекарственного средства Агентство по лекарствам и медицинским изделиям должно принимать во внимание сертификацию, повторную сертификацию или изменения к мастер-файлу на плазму, который относится к лекарственному средству/лекарственному средству для человека.
70. Вакцины
1) Для вакцин и при отступлении от положений раздела химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации относительно активного/ых вещества/в, применимы следующие требования при использовании стандартного досье вакцинного антигена.
2) В документации, сопровождающей заявление на авторизацию вакцины, иного типа чем антигриппозная вакцина, необходимо включить стандартное досье вакцинного антигена для каждого вакцинного антигена активного вещества вакцины.
3) Принципы
В контексте данного протокола термины, используемые в дальнейшем, имеют следующее значение:
а) стандартное досье вакцинного антигена является самостоятельной частью заявления для авторизации вакцины, которая содержит все важные данные о биологической, фармацевтической и химической природе каждого из активных веществ данного лекарственного средства. Общая часть может быть совместной для одной или нескольких моновалентных и/или комбинированных вакцин, представленных тем же заявителем или владельцем регистрационного свидетельства лекарственного средства;
b) одна вакцина может содержать один или несколько разных вакцинных антигенов. Активных веществ столько, сколько антигенов представлено в вакцине;
c) комбинированная вакцина содержит по меньшей мере два разных вакцинных антигена для предупреждения одного или нескольких инфекционных заболеваний;
d) моновалентная вакцина содержит один вакцинный антиген для предупреждения одной инфекционной болезни.
4) Содержание:
а) стандартное досье вакцинного антигена должно содержать следующие данные об активном веществе из раздела химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации относительно данных о качестве, как описано в разделе I настоящих норм и протоколов;
b) активное вещество:
(i) общие данные, включая соответствие монографии/монографий Европейской фармакопеи;
(ii) данные о производстве активного вещества: этот раздел должен содержать процесс производства, данные об исходных материалах и сырье, специфические меры оценки безопасности относительно агентов передачи губчатой энцефалопатии и адвентициальных агентов, производители и оборудование;
(iii) характеристика активного вещества;
(iv) контроль качества активного вещества;
(v) эталонные материалы и стандарты;
(vi) приемник и система закрытия для активного вещества;
(vii) стабильность активного вещества.
5) Оценка и сертификаты:
а) для новых вакцин, содержащих новый вакцинный антиген, заявитель должен подать в Агентство по лекарствам и медицинским изделиям заявления на авторизацию с полной документацией, включая все стандартные досье вакцинного антигена, для каждого вакцинного антигена в отдельности, который является частью новой вакцины, в случае, когда еще не существует стандартное досье отдельного антигена вакцины. Научная и техническая оценка проводится в Агентстве по лекарствам и медицинским изделиям для каждого стандартного досье вакцинного антигена. При положительной оценке выдается свидетельство соответствия с европейским законодательством для каждого стандартного досье вакцинного антигена, сопровождаемое отчетом об оценке. Свидетельство действительно в Республике Молдова;
b) положения абзаца а) должны быть применены для каждой вакцины, состоящей из новой комбинации вакцинных антигенов, независимо от того, зарегистрирован ли один или несколько из этих вакцинных антигенов в Республике Молдова;
c) изменение содержания стандартного досье вакцинного антигена для зарегистрированной вакцины должно пройти процедуру научной и технической оценки в Агентстве по лекарствам и медицинским изделиям, согласно действующему законодательству. При положительной оценке выдается свидетельство соответствия с действующим законодательством для каждого стандартного Досье вакцинного антигена. Свидетельство действительно в Республике Молдова;
d) при отступлении от положений пунктов а)-с) (оценка и аккредитация) в случае, когда стандартное досье вакцинного антигена соответствует только одной вакцине, предложенной для авторизации, которая не была выдана в соответствии с национальной процедурой и с условием, что зарегистрированная вакцина содержит вакцинные антигены, которые не были оценены, необходимо, чтобы Агентство по лекарствам и медицинским изделиям провело научную и техническую оценку этого стандартного досье вакцинного антигена и последующих изменений после авторизации;
e) как второй этап к положениям пунктов а)-d), Агентство по лекарствам и медицинским изделиям, которое выдаст или выдало регистрационное свидетельство, должно принимать во внимание сертификацию, повторную сертификацию или изменения к стандартному досье вакцинного антигена соответствующего лекарственного средства.
Раздел 2. Радиофармацевтические лекарственные
средства и их прекурсоры
71. Радиофармацевтические лекарственные средства средства и их прекурсоры
1) При авторизации радиофармацевтических лекарственных средств заявления, составленные в соответствии с требованиями пункта 5 (3) Положения об авторизации, нужно подавать вместе с полным досье для авторизации, которое должно содержать такие специфические особенности:
а) Раздел химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации
(i) В радионуклидном наборе, который после выпуска производителем должен быть помечен радиоактивной меткой, действующим веществом считается та часть лекарственной формы, которая связывается с радионуклидом или является носителем радионуклида. Описание метода производства радионуклидных наборов должно включать подробности производства набора и подробности его рекомендуемой конечной обработки с целью создания радиофармацевтического лекарственного средства. Необходимые спецификации радионуклида должны в соответствующих случаях отвечать общей монографии или специальным монографиям Европейской фармакопеи. Кроме того, должно предоставляться описание всех соединений, меченных радиоактивным изотопом. Также необходимо предоставить описание структуры соединения с радиоактивной меткой.
(ii) Для радионуклидов необходимо предоставлять информацию о задействованных ядерных реакциях.
(iii) Как первичные, так и вторичные радионуклиды считаются активными веществами генератора.
(iv) Должны быть предоставлены подробные данные о характере радионуклида, идентичность изотопа, возможные примеси, носитель, использование и специфическую активность.
(v) К исходным материалам принадлежат материалы, которые являются целью облучения.
(vi) Необходимо рассмотреть химическую/радиофармацевтическую чистоту лекарственного средства и ее связь с распределением в организме человека.
(vii) Необходимо предоставить описание чистоты радионуклида, радиохимической чистоты и специфической активности.
(viii) Для радионуклидных генераторов необходимо предоставить подробные данные относительно испытаний первичных и вторичных радионуклидов. Для генераторов-элюатов необходимо предоставить методы испытания первичных радионуклидов и других компонентов генераторной системы.
(ix) Требование выражать содержание активных веществ в пересчете на массу активных компонентов относится только к радионуклидным наборам. Для радионуклидов радиоактивность необходимо выражать в Беккерелях на конкретную дату и при необходимости в конкретное время со ссылкой на часовой пояс. Должен быть указан тип радиации.
(x) Для радионуклидных наборов спецификации готового лекарственного средства должны включать испытание по определению действия лекарственных средств после мечения радиоактивным изотопом. Должны быть включены соответствующие средства контроля радиохимической и радионуклидной чистоты соединения с радиоактивной меткой. Нужно идентифицировать и проанализировать любой материал, необходимый для мечения радиоактивным изотопом.
(xi) Должна быть предоставлена информация о стабильности радионуклидных генераторов, радионуклидных наборов и лекарственных средств с радиоактивной меткой. Необходимо документировать стабильность во время использования радиофармацевтических лекарственных средств во флаконах, которые содержат несколько доз.
b) Раздел доклинической документации досье для авторизации
(i) Считается, что токсичность ассоциируется с дозой облучения. В диагностике - это является следствием использования радиофармацевтических лекарственных средств; в терапии - это необходимое свойство. Поэтому оценка безопасности и эффективности радиофармацевтических лекарственных средств должна отвечать требованиям, которые относятся к лекарственным средствам и к радиационной дозиметрии. Необходимо документировать уровень влияния облучения на органы/ткани. В соответствии с международной системой необходимо рассчитывать поглощенную дозу излучения при определенном методе применения.
c) Раздел клинической документации досье для авторизации
(i) В соответствующих случаях необходимо представить результаты клинических испытаний, в других - необходимо обосновать показание к применению с помощью клинических обзоров.
72. Прекурсоры радионуклидов, которые используются при производстве меченных радиоактивными изотопами лекарственных средств
1) В особенных случаях, когда рассматривается прекурсор радионуклида, который предназначен только для мечения радиоактивным изотопом, необходимо предоставить информацию, что касается возможных последствий низкой эффективности мечения или диссоциации in vivo меченого радиоактивным изотопом конъюгата, то есть вопросов, связанных с влиянием свободных радионуклидов на больного. Кроме того, должна быть предоставлена соответствующая информация, связанная с профессиональной безопасностью, то есть с влиянием облучения на медицинский персонал и окружающую среду.
2) В частности в соответствующих случаях должна быть представлена следующая информация:
а) Раздел химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации:
(i) положения раздела химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации должны быть применены при авторизации прекурсоров радионуклидов, как определено выше, там, где необходимо.
b) Раздел доклинической документации досье для авторизации
(i) Относительно токсичности одноразовой и многократной дозы должны быть представлены результаты исследований, проведенных в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики, если другое обоснование отсутствует.
(ii) В данном случае исследования мутагенности радионуклида не считаются достаточными.
(iii) Должна быть предоставлена информация о химической токсичности и распределении соответствующего «холодного» нуклида.
c) Раздел клинической документации досье для авторизации
(i) Общепринято, что в случае, когда рассматривается прекурсор радионуклида, предназначенный только для мечения радиоактивным изотопом исследуемого лекарственного средства, клинические данные, полученные в исследованиях самого прекурсора, не имеют значения.
(ii) Однако необходимо представить информацию, которая демонстрирует клиническое применение прекурсора радионуклида, присоединенного к соответствующим молекулам.
Раздел 3. Гомеопатические лекарственные средства
73. Данный раздел касается особенных требований к оформлению модулей 3 - 4 досье в формате ОТД и части 2-3 формата не-ОТД досье для авторизации на гомеопатические лекарственные средства. а) Раздел химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации Положения раздела химической, фармацевтической и/или биологической документации касаются документов, которые подаются согласно разделу 6 Положения об авторизации при авторизации гомеопатических лекарственных средств со следующими изменениями.
а) Терминология
(i) Латинское название гомеопатического сырья, описанного в досье для авторизации, должно отвечать латинскому названию, указанному в Европейской фармакопее, а случае отсутствия данных в текущем издании Европейской фармакопеи в силу вступают положения Приказа Министерства здравоохранения № 113 от 17.02.2011 «Об утверждении справочных фармакопей в Республике Молдова». В соответствующих случаях необходимо представить традиционно используемое(-ые) название(-я) в Республике Молдова.
b) Контроль исходных материалов
(i) Описание и документация относительно исходных материалов, то есть относительно всех использованных материалов, включая сырье и промежуточные материалы, до конечного разведения в готовом лекарственном средстве, которые прилагаются к заявлению об авторизации, должны быть подкреплены дополнительными данными о гомеопатическом сырье.
(ii) Общие требования к качеству касаются всех исходных материалов и сырья, а также промежуточных этапов производственного процесса до конечного разведения в готовом лекарственном средстве. Если возможно, нужно провести исследование для обнаружения присутствия токсичных компонентов, а также тогда, когда качество невозможно контролировать при конечном разведении из-за высокой степени разведения. Необходимо представить полное описание каждой стадии производственного процесса, начиная от исходных материалов до конечного разведения в готовом лекарственном средстве.
(iii) Если применяется несколько разведений, эти стадии разведения необходимо проводить в соответствии с методами производства гомеопатических средств, которые изложены в соответствующей монографии Европейской фармакопеи, или при ее отсутствии в силу вступают положения Приказа Министерства здравоохранения № 113 от 17.02.2011 «Об утверждении справочных фармакопей в Республике Молдова».
c) Методы контроля готового лекарственного средства
(i) К готовым гомеопатическим лекарственным средствам применяются общие требования к качеству. Любые исключения требуют тщательного обоснования заявителем.
(ii) Необходимо идентифицировать и проанализировать все компоненты, которые имеют потенциальную токсичность. Если невозможно идентифицировать и проанализировать все компоненты, которые могут оказаться токсичными, например, из-за их высокой степени разведения в готовом лекарственном средстве, нужно обосновать качество лекарственного средства с помощью полной валидации производственного процесса и процесса разведения.
d) Испытание на стабильность
(i) Необходимо подтвердить стабильность готового лекарственного средства. Данные относительно стабильности гомеопатического лекарственного средства, как правило, действительны как для растворов, так и для порошков, из которых было произведено данное лекарственное средство. Если идентификация или анализ активного вещества невозможны из-за высокой степени разведения, могут рассматриваться данные относительно стабильности лекарственного средства.
2) Раздел доклинической документации досье
а) Положения раздела доклинической документации досье для авторизации применяются при авторизации гомеопатических лекарственных средств с такими уточнениями.
b) Необходимо обосновать отсутствие любой информации, например, должно представляться обоснование, каким образом может подтверждаться приемлемый уровень безопасности, невзирая на то, что отсутствуют некоторые исследования.
Раздел 4. Растительные лекарственные средства
74. К заявлению на авторизацию растительных лекарственных средств прилагается полное досье для авторизации, в которое должны быть включены такие специфические данные. 75. Раздел химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации
1) Положения раздела химической, фармацевтической и/или биологической документации, включая соответствие монографии Европейской фармакопеи, касаются авторизации готовых растительных лекарственных средств. При этом берется во внимание уровень научных знаний на момент подачи заявления.
2. Относительно растительных лекарственных средств рассматриваются такие специфические аспекты:
1) Растительные субстанции и растительные средства
(i) В настоящих нормах и протоколах термины «растительные субстанции» и «растительные средства» эквивалентны терминам «лекарственные растительные субстанции» и «лекарства из лекарственных растительных субстанций», приведенным в монографии Европейской фармакопеи.
(ii) Относительно номенклатуры растительной субстанции необходимо указать ботанические характеристики растения (род, вид, разновидность и автора), хемотип (в соответствующих случаях) частей растения, другие названия (синонимы, указанные в других фармакопеях) и лабораторный код.
(iii) Относительно номенклатуры растительного средства необходимо указать ботанические характеристики растения (род, вид, разновидность и автора), хемотип (в соответствующих случаях) частей растения, определения препарата, соотношение растительной субстанции к растительному препарату, растворитель(-и) экстракции, другие названия (синонимы, отмеченные в других фармакопеях) и лабораторный код.
(iv) При подготовке документов к разделу, который касается структуры растительной субстанции(-ий) и растительного средства, в соответствующих случаях необходимо представить информацию о физической форме, описание компонентов с известным терапевтическим действием или маркеров (молекулярную формулу, относительную молекулярную массу, структурную формулу, включая относительную и абсолютную стереохимию), а также информацию о других компонентах.
(v) При подготовке документов для раздела о производстве растительной субстанции в соответствующих случаях необходимо представить информацию о названии, адресе и объеме ответственности каждого поставщика сырья, включая подрядчиков, а также информацию о каждом предусмотренном месте производства или оборудовании, задействованном при производстве/заготовке и контроле растительной субстанции.
(vi) При подготовке документов для раздела о производстве растительного средства в соответствующих случаях необходимо указать название, адрес и объем ответственности каждого поставщика сырья, учитывая подрядчиков, а также информацию о каждом предусмотренном месте производства или оборудовании, задействованном при производстве и контроле растительного средства.
(vii) Относительно описания производственного процесса растительной субстанции необходимо представить информацию, в которой будет соответствующим образом описаны производство субстанции и заготовка растительного сырья, включая географическое место выращивания и культивирования лекарственного растения, условия ее сбора, высушивания и хранения.
(viii) Относительно описания производственного процесса и процедуры контроля растительного средства необходимо представить информацию, в которой будет соответствующим образом описано производство средства, включая описание обработки сырья, растворителей и реагентов, стадии очистки и стандартизации.
(ix) Относительно разработки производственного процесса необходимо представить в соответствующих случаях краткое описание разработки растительной(-ых) субстанции(-й) и растительного средства с учетом предполагаемого пути применения и показаний. В соответствующих случаях должно представляться обсуждение результатов сравнения фитохимического строения растительной субстанции и растительного средства, которые использовались в поддержку библиографических данных, и растительной(-ых) субстанции(-й) и растительного средства, которое является действующим веществом готового растительного лекарственного средства, на который подано заявление о авторизации.
(x) При описании структуры и других характеристик растительной субстанции при необходимости должна представляться информация о ботанических, макро- и микроскопических, фитохимических характеристиках и биологической активности.
(xi) При описании структуры и других характеристик растительного средства в случае необходимости должна представляться информация о фитохимических и физико-химических характеристиках и биологической активности.
(xii) При необходимости должны представляться спецификации для растительной субстанции и растительного средства.
(xiii) В соответствующих случаях нужно представить описание аналитических методов, которые использовались при испытании растительной(-ых) субстанции(-й) и растительных средств.
(xiv) При описании валидации аналитических методик в соответствующих случаях нужно представить информацию о валидации методик, включая экспериментальные данные для методов анализа, которые используются при испытаниях растительной(-ых) субстанции(-й) и растительных средств.
(xv) При описании анализа серий в соответствующих случаях нужно представить описание и результаты анализа серий растительной(-ых) субстанции(-й) и растительных средств в таком виде, как субстанций из монографии фармакопей.
(xvi) В соответствующих случаях нужно представить обоснование спецификаций для растительного(-ых) субстанции(-й) и растительных средств.
(xvii) В соответствующих случаях нужно представить информацию о стандартных образцах или стандартных препаратах, которые используются при испытаниях растительной(-ых) субстанции(-й) и растительных средств.
(xviii) Когда растительная субстанция или растительное средство является частью монографии, заявитель может представить заявление для получения сертификата соответствия, который будет выдан EDQM.
(xix) Краткое описание разработки состава лекарственного средства должно включать информацию о разработке готового растительного лекарственного средства с акцентом на предполагаемый способ применения и показания. В соответствующих случаях нужно представить сведения об обсуждении результатов сравнения фитохимического строения лекарственного средства, которое используется в поддержку библиографических данных, и лекарственного средства, на которое подано заявление.
Раздел 5. Лекарственные средства ограниченного
применения (препараты-сироты)
76. При рассмотрении вопроса авторизации препаратов-сирот могут быть применены положения раздела 6 части II настоящих норм и протоколов “Исключительные случаи подачи досье для авторизации”. В данном случае заявитель должен представить резюме доклинических исследований и клинических испытаний как обоснование причин, из-за которых невозможно представить полную информацию, и обоснование соотношения «польза/риск» для препаратов-сирот, на которые подано заявление на авторизацию.применения (препараты-сироты)
В случае, когда заявитель для авторизации лекарственного средства ограниченного применения указывает положения генерического лекарственного средства и главу II настоящих норм и протоколов (достоверно известное использование в медицине), для систематического использования и документации соответствующего вещества можно в порядке исключения сделать ссылку на использование этого вещества в соответствии с положениями данного пункта.
Часть IV
Высокотехнологические лекарственные средства
77. Основным элементом высокотехнологических лекарственных средств являются разнообразные молекулы биологического происхождения, полученные с помощью переноса генов, и/или биологически модифицированные клетки, которые используются как активные вещества или части действующих веществ. Высокотехнологические лекарственные средства
78. При оформлении документации для досье для авторизации на такие лекарственные средства должны выполняться требования модулей 1 - 5 ОТД, представленные в части I настоящих норм и протоколов.
79. При рассмотрении проблемы запланированного высвобождения ГМО в окружающую среду необходимо обратить внимание на стойкость ГМО у реципиента и на возможную репликацию и/или модификацию ГМО при их высвобождении в окружающую среду. Информация о риске для окружающей среды подается в виде дополнения к административным данным досье для авторизации.
Раздел 1. Генно-инженерные лекарственные средства
80. В понимании настоящих норм и протоколов генно-инженерное лекарственное средство означает лекарственное средство, полученное путем целого ряда производственных процессов, которые имеют целью перенос (осуществляемый in vivo или eх vivo) профилактического, диагностического или терапевтического гена (то есть части нуклеиновой кислоты) на клетки человека или животного и его следующую экспрессию in vivo. Перенос гена задействует систему экспрессии, что содержится в системе доставки, известной как вектор, который может иметь вирусное, а также невирусное происхождение. Вектор также может быть вставлен в клетку человека или животного. 1) Классификация генно-инженерных лекарственных средств
а) Генно-инженерные лекарственные средства на основе алогенных или ксеногенных клеток.
(i) Вектор готовят и хранят до его переноса к клеткам хозяевам.
(ii) Клетки получены заблаговременно и могут быть обработаны как банк клеток (коллекционный банк или стабилизированный банк, полученный из первичных клеток) с ограниченной жизнеспособностью.
(iii) Клетки, генетически модифицированные вектором, являются активным веществом.
(iv) При получении готового лекарственного средства могут быть задействованы дополнительные стадии. В сущности такое лекарственное средство предназначено для назначения определенному количеству пациентов.
b) Генно-инженерные лекарственные средства с использованием аутологических клеток человека.
(i) Активное вещество - это партия заготовленного вектора, которая хранится до его переноса в аутологические клетки.
(ii) При получении готовых лекарственных средств могут быть задействованы дополнительные стадии.
(iii) Эти лекарственные средства изготовляются из клеток, полученных от отдельного пациента. Потом клетки генетически модифицируются с помощью готового вектора, который содержит соответствующий ген, подготовленный предварительно, и который является активным веществом. Лекарственное средство вводится тому же пациенту и, по определению, является предназначенным только для одного больного. Весь производственный процесс от сбора клеток у пациента к введению ему лекарственного средства считается одним вмешательством (интервенцией).
c) Введение подготовленного вектора с вложенным (профилактическим, диагностическим или терапевтическим) генетическим материалом.
(i) Активное вещество - это серия заготовленного вектора.
(ii) При получении готового лекарственного средства могут быть задействованы дополнительные стадии. Такой вид лекарственного средства предназначен для введения нескольким пациентам.
(iii) Перенос генетического материала может осуществляться путем непосредственного введения заготовленного вектора реципиентам.
2) Специальные требования к химической, фармацевтической и/или биологической документации досье для авторизации.
а) Генно-инженерные лекарственные средства включают:
(i) чистую нуклеиновую кислоту;
(ii) комплексную нуклеиновую кислоту или невирусные векторы;
(iii) вирусные векторы;
(iv) генетически модифицированные клетки.
(v) Для генно-инженерных лекарственных средств отмечают три основных элемента производственного процесса:
(vi) исходные материалы: материалы, из которых производится активное вещество, такие как, например: гены, которые представляют интерес, плазмиды экспрессии, банки клеток и запасы вирусов или невирусный вектор;
(vii) активное вещество: рекомбинантный вектор, вирус, чистые или сложные плазмиды, клетки, которые продуцируют вирус, генетически модифицированные in vitro клетки;
(viii) готовое лекарственное средство - активное вещество в ее конечной непосредственной упаковке для назначенного медицинского применения. В зависимости от типа генно-инженерного лекарственного средства, способа и условий его применения может быть нужна обработка клеток пациента ех vivo (см. подпункт b пункта 1).
b) Особенное внимание необходимо уделить следующим аспектам:
(i) информацию о соответствующих характеристиках генно-инженерного лекарственного средства, включая его экспрессию в популяции целевых клеток, а также информацию относительно источника, структуры, характеристик и определения подлинности кодирующей последовательности гена, включая ее целостность и стабильность. Кроме терапевтического гена, необходимо представить информацию о полной последовательности других генов, регуляторных элементах и скелете вектора;
(ii) информацию относительно характеристик вектора, который использовался для переноса и доставки гена. Она должна включать физико-химические и/или иммунологические/биологические характеристики;
(iii) для лекарственных средств, в которых использованы микроорганизмы (например, бактерии или вирусы) для переноса гена (биологический перенос гена), необходимо представить информацию о патогенности исходного штамма и о его тропности к определенным тканям и видам клеток, а также о зависимости взаимодействия от клеточного цикла.
(iv) Для лекарственных средств, в которых использованы небиологические средства переноса гена, необходимо представить данные о физико-химических свойствах отдельных компонентов и всей комбинации.
(v) Описание принципов создания или поддержки банка клеток и их характеристик, которые имеют отношение к лекарственным средствам, которые переносят ген, если это возможно.
(vi) Информацию об источнике клеток, которые содержат рекомбинантный вектор.
c) Если источником клеток является человек, то необходимо представить информацию о его возрасте, поле, результатах микробиологического и вирусного исследований, критериях исключения и стране проживания.
d) Если источником клеток является животное, то необходимо представлять подробную информацию относительно:
(i) источники животных;
(ii) содержание животных и уход за ними;
(iii) трансгенные животные (методы создания, характеристика трансгенных клеток, характер введенного гена);
(iv) мероприятия по предотвращению и контролю инфекций у животных источников/доноров;
(v) тестирование на наличие возбудителей инфекций;
(vi) помещение;
(vii) контроль исходных материалов и сырья.
e) Необходимо представить описание метода сбора клеток, включая место, тип ткани, рабочий процесс, транспортировку, хранение и системы отслеживания, а также процедуры контроля во время сбора клеток.
f) Оценку вирусной безопасности, а также системы отслеживания лекарственных средств от донора до готового лекарственного средства, что является важной частью документации, которая предоставляется. Например, должно быть исключено присутствие вируса, который способен к репликации, в источниках нерепликацонных компетентных вирусных векторов.
Раздел 2. Лекарственные средства соматоклеточной терапии
(человеческие и ксеногенные)
81. В настоящих нормах и протоколах лекарственное средство соматоклеточной терапии означает введение человеку аутологических (которые поступают от самого же пациента), алогенных (которые поступают от другого человека) или ксеногенных (которые поступают от животного) живых соматических клеток, биологические характеристики которых были значительно изменены в результате манипуляций с целью получения с помощью метаболических, фармакологических и иммунологических способов терапевтического, диагностического или профилактического эффекта. Эти манипуляции включают экспансию или активацию популяций аутологических клеток ех vivo (например, адаптивная иммунотерапия), использование алогенных и ксеногенных клеток, связанных с медицинскими устройствами, которые используются ех vivo или in vivo (например, микрокапсулы, каркас внутренней матрицы, которые поддаются или не поддаются биологическому распаду). (человеческие и ксеногенные)
1) Специальные требования к химической, фармацевтической и биологической документации для лекарственных средств клеточной терапии досье для авторизации:
а) лекарственные средства соматоклеточной терапии включают:
(i) клетки, которые с помощью манипуляций изменили качественные и количественные параметры своих иммунологических, метаболических или других функциональных свойств;
(ii) клетки сортированы, отобраны, с которыми проведены соответствующие манипуляции и которые в дальнейшем будут задействованы в производственном процессе при получении готового лекарственного средства;
(iii) манипулированные клетки и соединенные с неклеточными компонентами (например, биологическими или неактивными матрицами или медицинскими изделиями), которые оказывают основное назначенное действие в готовом лекарственном средстве;
(iv) производные аутологических клеток, экспрессированных in vitro при специфических культуральных условиях;
(v) генетически модифицированные клетки или клетки, с которыми проводились другие манипуляции, чтобы экспрессировать ранее неэкспрессированные гомологические или негомологические функциональные свойства.
b) Весь производственный процесс, от сбора клеток у пациента (ситуация аутологических клеток) до введения ему лекарственного средства, считается одним вмешательством.
c) Как и другие, лекарственные средства выделяют три элемента производственного процесса:
(i) исходные материалы - материалы, из которых производится активное вещество, то есть органы, ткани, жидкости организма или клетки;
(ii) активные вещества: манипулированные клетки, клеточные лизаты, пролиферирующие клетки и клетки, которые используются в соединении с неактивными матрицами и медицинскими изделиями;
(iii) готовое лекарственное средство - активное вещество, подготовленное в ее конечной первичной упаковке для назначенного медицинского применения.
2) Общая информация об активном(-ых) веществе(-ах)
а) Активные вещества лекарственных средств клеточной терапии состоят из клеток, которые в результате обработки in vitro проявляют профилактические, диагностические или терапевтические свойства, отличные от их первичных физиологических и биологических свойств.
b) В этом разделе необходимо представить описание типа клеток и использованной культуры. Должна быть представлена документация на ткани, органы или биологические жидкости, из которых получены клетки, а также аутологический, алогенный или ксеногенный характер донорских образцов и их географическое происхождение. Необходимо представить подробности заготовки клеток, образцов и условий их хранения до последующей обработки. Для алогенных клеток особенное внимание необходимо уделить самой первой стадии процесса - отбора доноров. Должна быть представлена информация о типе проведенных манипуляций и физиологической функции клеток, которые используются как активное вещество.
3) Информация относительно исходных материалов для активного вещества/активных вкщкств
а) Соматические клетки человека
Лекарственные средства соматоклеточной терапии с использованием клеток человека производятся из определенного количества (пула) жизнеспособных клеток, которые получают в результате производственного процесса, который начинается на уровне органов или тканей, полученных от человека, или на уровне четко определенной системы банка клеток, где клеточный пул принадлежит к непрерывным клеточным линиям. В рамках этого раздела действующим веществом считается посеянный пул клеток человека, а готовым лекарственным средством считается пул клеток человека, изготовленных для назначенного медицинского применения.
Необходимо представить полную информацию об исходных материалах и каждой стадии производственного процесса, включая вопрос вирусной безопасности.
(i) Органы, ткани, жидкости организма и клетки, полученные от человека
Необходимо документально представить такие характеристики донора, как возраст, пол, микробиологический статус, критерии исключения и страна проживания.
Необходимо представить описание отбора образцов, включая место, тип, рабочий процесс, создание пула, перевозку, хранение и мониторинг, а также методы контроля отбора образцов.
(ii) Создание банка клеток
Соответствующие требования, изложенные в главе I, касаются подготовки и контроля качества систем создания банка клеток. Эти особенности принадлежат к алогенным и ксеногенным клеткам.
(iii) Вспомогательные вещества или вспомогательные медицинские изделия
Необходимо представить информацию об использовании какого-нибудь сырья (например, цитокинов, факторов роста или культуральной среды) или возможных вспомогательных веществ и медицинских изделий (например, средства для сортировки клеток, биосовместимые полимеры, матрицы, волокна, гранулы) с точки зрения их биосовместимости, функциональности, а также риска передачи возбудителей инфекции.
b) Животные соматические клетки (ксеногенные)
Необходимо представлять подробную информацию относительно следующих вопросов:
(i) источники животных;
(ii) содержание и уход за животными;
(iii) генетически модифицированные животные (методы создания, характеристики трансгенных клеток, характер введенного или изъятого нокаутного гена);
(iv) мероприятия по предотвращению и контролю инфекций у животных доноров;
(v) тестирование на наличие возбудителей инфекции, включая микроорганизмы, которые передаются вертикально (в том числе эндогенные ретровирусы);
(vi) оборудование;
(vii) системы создания банок клеток;
(viii) контроль исходных материалов и сырья.
c) Информация о процессе производства активного вещества/активных веществ и готового лекарственного средства
(i) Необходимо представить информацию о разных стадиях производственного процесса, таких как, например, отделение органа/ткани, выбор популяции клеток, которые представляет интерес, культивирование клеток in vitro, трансформация клеток с помощью физико-химических агентов или путем переноса гена.
d) Характеристика активного вещества/активных веществ
(i) Необходимо представить всю документальную информацию, которая касается характеристик популяции клеток, которые представляют интерес, включая идентичность (оригинальные виды, бендинговая цитогенетика (banding cytogenetics), морфологический анализ), чистоту (побочные микробные агенты и клеточные загрязнители), силу действия (определенная биологическая активность) и пригодность (анализ кариотипа и онкогенности) для назначенного медицинского применения.
e) Фармацевтическая разработка готового лекарственного средства
(i) Кроме информации о специфическом способе введения (внутривенная инфузия, локальная инъекция, хирургическая трансплантация), должна быть также представлена информация о возможном использовании вспомогательных медицинских изделий (биосовместимых полимеров, матриц, волокон, гранул) с точки зрения их биосовместимости и износостойкости.
f) Система отслеживания
(i) Необходимо представить подробную схему процесса, который обеспечивает систему отслеживания препаратов от донора до готового лекарственного средства.
4) Специальные требования к модулям 4 - 5 досье для авторизации формата ОТД/CTD для генно-инженерных лекарственных средств и лекарственных средств соматоклеточной терапии (человеческих и ксеногенных)
а) Специальные требования к доклинической документации досье для авторизации
(i) Общепринятые требования, представленные в доклинической документации относительно доклинического исследования лекарственных средств, не всегда могут применяться относительно генно-инженерных лекарственных средств и лекарственных средств соматоклеточной терапии в связи с исключительными и разнообразными структурными и биологическими свойствами таких лекарственных средств, включая высокую степень специфичности видов, специфичность субъекта, иммунологические барьеры и отличия в плейотропных реакциях.
(ii) В модуле 2 формата ОТД необходимо представить соответствующее обоснование доклинической разработки и критериев, которые использованы для выбора соответствующих видов и моделей.
(iii) При необходимости нужно идентифицировать или разработать новые модели на животных, чтобы иметь возможность экстраполировать на человека данные относительно специфической активности и токсичности in vivo. Необходимо представить научное обоснование использования этих моделей заболевания на животных для обеспечения безопасности и подтверждения эффективности лекарственного средства.
b) Специальные требования к клинической документации досье для авторизации
(i) Необходимо продемонстрировать эффективность высокотехнологических лекарственных средств, как это описано в клинической документации досье для авторизации. Однако может оказаться невозможным проведение клинических испытаний согласно общепринятым требованиям относительно определенных лекарственных средств и определенных терапевтических показаний. В Модуле 2 формата ОТД/CTD необходимо представить обоснование любого отклонения от существующих требований.
(ii) Клиническая разработка высокотехнологических лекарственных средств может иметь некоторые особенности из-за сложного и лабильного характера активных веществ. Этот вопрос нуждается в дополнительном рассмотрении из-за особенности жизнеспособности, пролиферации, миграции и дифференциации клеток (соматоклеточная терапия) в силу особенных клинических обстоятельств, при которых используются лекарственные средства, или из-за особенного механизма действия, что осуществляется через экспрессию гена (генная терапия).
(iii) В заявлении на авторизацию высокотехнологических лекарственных средств необходимо отметить особенные риски, которые связаны с такими лекарственными средствами и возникают из-за потенциального загрязнения инфекционными возбудителями. Особенный акцент необходимо сделать на ранних стадиях разработки, включая выбор доноров, с одной стороны, и терапевтическом вмешательстве в целом, включая соответствующее обращение с лекарственным средством и его применение, с другой стороны.
(iv) Более того, в соответствующих случаях клиническая документация должна содержать данные о мероприятиях по проверке и контролю функций и развитии живых клеток у реципиента для предотвращения передачи возбудителей инфекции реципиенту и минимизации потенциального риска для здоровья других людей, популяции.
c) Фармакологические исследования и исследования эффективности у человека
(d) Фармакологические исследования у человека должны представлять информацию об ожидаемом механизме действия, ожидаемой эффективности, исходя из оправданных конечных целей, распределения в организме, соответствующего режима дозирования и способов введения или модальности применения, необходимой для исследования желаемой эффективности.
(ii) Проведение фармакокинетических исследований согласно общепринятым требованиям может оказаться незначительным для некоторых высокотехнологических лекарственных средств. Иногда невозможно провести клинические исследования на здоровых добровольцах, а определение дозы и кинетики лекарственного средства усложнено. Однако необходимо изучить распределение и поведение лекарственного средства in vivo, включая пролиферацию клеток и их долгосрочную функцию, а также степень распределения генно-инженерных лекарственных средств и длительность желаемой экспрессии гена. Нужно использовать и при необходимости разработать соответствующие тесты для мониторинга клеточного препарата или клетки, экспрессирующей необходимый ген в организме человека и для контроля функции клеток, которые были введены или трансфекцированы.
(iii) Оценка эффективности и безопасности высокотехнологического лекарственного средства должна включать подробное описание и оценку терапевтической процедуры в целом, включая особенные способы введения (такие как трансфекция клеток ех vivo, манипуляции in vitro или использование методов интервенции) и испытания возможных дополнительных режимов лечения (включая иммуносупрессивное, антивирусное и цитотоксическое).
(iv) Всю процедуру необходимо апробировать при проведении клинических испытаний и представить в информации о лекарственном средстве.
e) Представление данных относительно безопасности
(i) Необходимо отобразить вопросы безопасности, которые возникают в связи с иммунной реакцией на лекарственные средства или на экспрессированные белки и связаны с иммунным отторжением, иммуносупрессией или отказом иммуноизоляционных структур.
(ii) Определенные высокотехнологические лекарственные средства и лекарственные средства соматоклеточной терапии (например, ксеногенные лекарственные средства и определенные лекарственные средства генного переноса) могут содержать репликационно-компетентные частицы и/или возбудителей инфекций. Возможно на до- и послерегистрационных стадиях необходимо будет контролировать состояние пациента с точки зрения развития возможных инфекций и/или патологических осложнений; возможно, такой контроль необходимо распространить на людей, с которыми контактирует пациент, включая медицинский персонал.
(iii) При использовании некоторых лекарственных средств соматоклеточной терапии и некоторых лекарственных средств генного переноса невозможно полностью исключить риск загрязнения возбудителями, передача которых потенциально возможна. Однако этот риск можно минимизировать с помощью соответствующих мероприятий, описанных в химической, фармацевтической и биологической документации досье для авторизации.
(iv) Мероприятия, которые являются частью производственного процесса, должны дополняться сопроводительными методами анализа, процедурами контроля качества и соответствующими методами контроля, описание которых необходимо включить в клиническую документацию досье для авторизации.
(v) Применение некоторых лекарственных средств соматоклеточной терапии может ограничиваться временно или постоянно учреждениями, в которых есть специалисты и оборудование для обеспечения специфического надзора за безопасностью пациентов. Подобный подход может отвечать определенным лекарственным средствам генной терапии, применение которых связано с потенциальным риском наличия возбудителей инфекции, способных к репликации.
(vi) В соответствующих случаях в материалах досье для авторизации необходимо предусмотреть и осветить вопрос длительного надзора за развитием поздних осложнений.
(vii) В соответствующих случаях заявителю необходимо представить детальный план процесса управления рисками, который включает клинические и лабораторные данные пациента, эпидемиологические данные (которые определяются) и, если это имеет отношение, архивные данные об образцах тканей донора и реципиента. Такая система необходима для обеспечения мониторинга лекарственного средства и быстрой реакции при выявлении подозрительных признаков нежелательных явлений.
Раздел 3. Особая декларация для лекарственных
средств для ксенотрансплантации
82. В контексте настоящих норм и протоколов под ксенотрансплантом подразумевается любая процедура трансплантации, имплантации или перфузии реципиенту любой живой ткани или органов животных или биологических жидкостей человеческого происхождения, клеток, тканей или органов, бывших в контакте ex vivo с клетками, тканями или органами живых животных.средств для ксенотрансплантации
83. Особое внимание уделяется исходным материалам.
Для этого необходимо представить подробную информацию о следующих обстоятельствах в соответствии со специфическими руководствами:
а) происхождение животных;
b) выращивание и уход за животными;
c) генетически модифицированные животные (метод создания, характеристика трансгенных клеток, природа введенных (удаленных) генов;
d) меры предупреждения и наблюдения инфекций у животных реципиентов/доноров;
e) тестирование инфекционных агентов;
f) оборудование;
g) контроль исходных материалов и сырья;
h) путь донорского образца.
приложение №4