În conformitate cu prevederile Legii nr. 1456-XII din 25.05.93 cu privire la activitatea farmaceutică, cu modificările şi completările ulterioare, Legii nr.1409-XIII din 17.12.1997 cu privire la medicamente, cu modificările şi completările ulterioare, art. 13 din Legea nr. 317-XV din 18.07.2003 privind actele normative ale Guvernului şi ale altor autorităţi ale administraţiei publice centrale şi locale, precum şi reieşind din necesitatea optimizării şi perfecţionării cadrului normativ privind autorizarea medicamentelor de uz uman prin prisma exigenţelor europene, în vederea asigurării eficienţei şi inofensivităţii medicamentelor în condiţii de calitate, precum şi coordonării procesului de formare a sortimentului de medicamente permis pentru utilizare în parctica medicală,
    1. Se aprobă:
    1) Regulamentul cu privire la autorizarea medicamentelor (anexa nr.1);
    2) Regulamentul cu privire la gestionarea variaţiilor postautorizare (anexa nr.2);
    3) Norme şi protocoale analitice, farmacotoxicologice şi clinice privind testarea produselor medicamentoase (anexa nr.3);
    4) Formularul-model al certificatului de înregistrare a medicamentului (anexa nr.4).
    2. Directorul general al Agenţiei Medicamentului:
    1) va organiza activitatea subdiviziunilor antrenate în procesul de autorizare a produselor medicamentoase de uz uman şi introducerea modificărilor postautorizare în conformitate cu regulamentele şi normele anexate la prezentul ordin;
    2) va coordona activitatea Comisiei Medicamentului pentru a asigura inofensivitatea, eficienţa şi calitatea medicamentelor puse pe piaţă.
    3. Ordinul intră în vigoare la data publicării în Monitorul Oficial al Republicii Moldova.
    4. Se abrogă:
    Ordinul Ministerului Sănătăţii nr. 344 din 18.11.2004 „Cu privire la reglementarea autorizării produselor medicamentoase de uz uman şi aprobarea variaţiilor postautorizare pentru produsele farmaceutice şi parafarmaceutice”
    5. Controlul asupra executării prezentului ordin se atribuie dlui Octavian Grama, viceministru.

    MINISTRUL SĂNĂTĂŢII                     Andrei USATÎI

    Nr. 739. Chişinău, 23 iulie 2012.

    Regulamentul cu privire la autorizarea medicamentelor (în continuare – Regulament) este elaborat în temeiul Legii nr.1409-XIII din 17 decembrie 1997 cu privire la medicamente (Monitorul Oficial al Republicii Moldova, 1998, nr.52-53, art.368), cu modificările şi completările ulterioare; Legii nr.1456-XII din 25 mai 1993 cu privire la activitatea farmaceutică (republicată în Monitorul Oficial al Republicii Moldova, 2005, nr.59-61, art.200), cu modificările şi completările ulterioare şi în scopul asigurării eficacităţii, calităţii şi siguranţei medicamentelor permise pe piaţa farmaceutică, a intereselor economice şi sociale ale consumatorilor şi a farmacosecurităţii ţării.
    1. Obiectivele de reglementare a prezentului Regulament sînt abilităţile, cerinţele şi responsabilităţile privind autorizarea medicamentelor.
    2. Medicamentele de uz uman pot fi puse pe piaţa Republicii Moldova, numai după eliberarea Certificatului de înregistrare a medicamentului (CÎM) de către Agenţia Medicamentului.
    3. Prezentul Regulament este executoriu pentru orice solicitant al înregistrării medicamentelor în Republica Moldova.
    4. Prevederile prezentului Regulament se aplică medicamentelor de uz uman, destinate punerii pe piaţă în Republica Moldova, fabricate industrial sau produse printr-o metodă implicînd un proces industrial.
    5. Prevederile prezentului Regulament nu se aplică:
    1) medicamentelor preparate în farmacii ex tempore sau „în stoc” (în serii mici);
    2) medicamentelor destinate studiilor de cercetare-dezvoltare şi studiilor clinice;
    3) radionuclizilor utilizaţi sub formă de surse închise;
    4) sîngelui total, plasmei sau celulelor sanguine de origine umană, exceptînd plasma preparată printr-o metodă care presupune un proces industrial;
    5) medicamentelor radiofarmaceutice preparate la momentul utilizării de către o persoană sau instituţie care conform legislaţiei naţionale, este autorizată să utilizeze aceste medicamente potrivit instrucţiunilor fabricantului, într-un centru sanitar acreditat şi pornind exclusiv de la generatori de radionuclizi, kituri (truse) sau precursori radionuclidici autorizaţi;
    6) substanţelor active şi auxiliare, utilizate ca materii prime, cu excepţia celor fabricate în Republica Moldova.
    6. Certificatul de înregistrare a medicamentului se eliberează pentru medicamentele care îndeplinesc condiţiile de calitate, eficacitate şi siguranţă prevăzute în actele normative emise de Ministerul Sănătăţii.
    7. Certificatul de înregistrare a medicamentului nu poate fi eliberat decît unui deţinător.
    8. Este interzisă înregistrarea medicamentelor cu denumiri identice, dar compoziţie diferită a substanţelor active.
    9. În înţelesul prezentului Regulament, termenii si noţiunile folosite au următoarele semnificaţii:
    ambalaj primar – recipientul sau orice altă formă de ambalaj, aflată în contact direct cu medicamentul;
    ambalaj secundar – ambalajul în care este introdus ambalajul primar;
    autorizarea medicamentelor – proces de expertiză, omologare şi înregistrare a medicamentelor;
    biodisponibilitate – cantitatea de substanţă activă care se absoarbe din forma farmaceutică şi devine disponibilă la locul de acţiune şi caracterizată prin viteza cu care se realizează aceasta;
    bioechivalenţă – două medicamente sînt bioechivalente, dacă sînt echivalente farmaceutic sau alternative farmaceutic şi dacă biodisponibilitatea lor, după administrarea lor în aceeaşi doză molară, sînt similare, încît efectele lor, referitor la eficacitate şi siguranţă, vor fi esenţial aceleaşi;
    certificat de înregistrare a medicamentului – act oficial prin care se confirmă înregistrarea medicamentului la Agenţia Medicamentului după omologarea acestuia;
    certificat GMP – certificatul care confirmă corespunderea producătorului Regulilor de Bună Practică de Fabricaţie, eliberat în rezultatul inspectării de către organul abilitat din ţara de origine, în conformitate cu recomandările Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii;
    comisia Medicamentului de pe lîngă Agenţia Medicamentului - organ consultativ, fără personalitate juridică, instituit prin Ordinul Ministerului Sănătăţii, responsabil de procesul de expertiză, omologare şi înregistrare a medicamentelor;
    concentraţia medicamentului - conţinutul în substanţe active, exprimat în cantitate pe unitatea dozată, pe unitatea de volum sau de greutate, în funcţie de forma farmaceutică;
    denumirea medicamentului - denumirea atribuită unui medicament, ce poate să fie o denumire inventată care să nu conducă la confuzii cu denumirea comună ori cu o denumire comună sau ştiinţifică, însoţită de marca ori numele deţinătorului;
    denumirea comună internaţională (D.C.I.) – denumire recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii pentru substanţele medicamentoase şi recunoscute în majoritatea ţărilor lumii;
    deţinător al certificatului de înregistrare a medicamentului (în continuare deţinător) – inventatorul, producătorul sau altă persoană juridică împuternicită de aceştia, responsabil pentru eficacitatea, calitatea şi siguranţa medicamentului;
    documentaţia analitico-normativă (DAN) – include farmacopeile aprobate de Ministerul Sănătăţii, Monografia Farmacopeică a Întreprinderii (M.F.) sau Specificaţia de normare a calităţii (S.N.C.);
    eficacitatea medicamentului – suma efectelor pozitive ce caracterizează gradul acţiunii benefice a medicamentului asupra organismului bolnav şi longevitatea vieţii;
    expertiză – proces de cercetare complexă a medicamentului şi a documentaţiei aferente lui, efectuat de un grup de specialişti (farmacişti, farmacologi, clinicieni), în urma căruia se stabileşte corespunderea sau necorespunderea medicamentului, documentaţiei şi autenticitatea acesteia şi a datelor incluse în ea;
    expertiză primară – evaluarea materialelor pentru autorizare în vederea stabilirii prezenţei/absenţei documentelor şi a datelor necesare pentru efectuarea expertizei specializate;
    expertiză specializată – evaluarea plenitudinii, autenticităţii şi veridicităţii datelor şi documentelor incluse în dosarul de înregistrare, precum şi a calităţii medicamentului, ce urmează să fie înregistrat în Republica Moldova;
    fabricaţie (producerea) medicamentelor – activitate farmaceutică, desfăşurată în scopul producerii medicamentelor în serii, care include toate sau cel puţin una din etapele procesului tehnologic, inclusiv procesele de divizare, ambalare, etichetare, controlul calităţii la etapele de fabricaţie, controlul calităţii produsului finit;
    instrucţiune pentru administrarea medicamentului – document oficial, întocmit în baza Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP) cu conţinut prestabilit de deţinător şi aprobat de către Agenţia Medicamentului la etapa autorizării medicamentului;
    înregistrare – proces de elaborare şi emitere a Ordinului Ministerului Sănătăţii, întocmire şi eliberare a Certificatului de înregistrare a medicamentului şi de înscriere a acestuia în Nomenclatorul de Stat al medicamentelor, în rezultatul cărui fapt se permite punerea pe piaţă a medicamentului şi folosirea acestuia în practica medicală;
    materiale pentru autorizare (dosar pentru autorizare ) – informaţii şi documente referitoare la testările farmaceutice, testările nonclinice, studiile clinice şi expertiza lor, mostre de medicament, ambalaj, alte materiale ce caracterizează eficienţa, siguranţa şi calitatea medicamentului;
    materie primă (substanţă) medicamentoasă – orice materie, indiferent de origine, care poate fi:
    a) umană, precum: sînge uman şi produse derivate din sînge uman,
    b) animală, precum: microorganisme, animale întregi, părţi de organe, secreţii animale, toxine, extracte, produse derivate din sînge,
    c) vegetală, precum: microorganisme, plante, părţi de plante, secreţii vegetale, extracte,
    d) chimică, precum: elemente, substanţe chimice naturale şi produşi chimici obţinuţi prin transformare chimică sau sinteză, şi care se utilizează pentru fabricarea/prepararea medicamentelor;
    medicament – substanţă sau amestec de substanţe autorizate în modul stabilit, spre fabricaţie, import, export şi utilizare, pentru a trata, preveni, diagnostica o boală, o stare fizică sau psihică anormală ori simptomele lor la om, precum şi pentru a restabili, corija şi modifica funcţiile organice ale acestora;
    medicament autorizat – medicament inclus în Nomenclatorul de Stat al medicamentelor şi valabilitatea înregistrării căruia nu a expirat;
    medicament biologic – medicament, a cărui substanţă activă este produsă sau derivată dintr-un organism viu;
    medicament biosimilar (biologic similar) – medicament similar cu un medicament biologic care a fost deja autorizat („medicamentul biologic de referinţă”);
    medicament biotehnologic – medicament fabricat cu aplicarea ingineriei genice, tehnologiilor de hibridizare, ingineriei tisulare sau celulare, enzimologiei inginerice, imunologiei inginerice şi altor tehnologii moderne;
    medicament cu utilizare medicală bine stabilită – medicament, care conţine una sau mai multe substanţe medicamentoase active cu utilizare medicală bine stabilită, cu o eficacitate recunoscută, un grad de siguranţă acceptabil, fapt susţinut de o bibliografie ştiinţifică detaliată, autorizat şi prezent pe piaţa farmaceutică a Uniunii Europene (UE) sau locală cel puţin 10 ani;
    medicament de origine vegetală – orice medicament cu conţinut de substanţe active din una sau mai multe substanţe de origine vegetală;
    medicament de referinţă – medicament autorizat în conformitate cu prezentul Regulament, ce serveşte ca medicament de comparaţie pentru medicamentul generic;
    medicament derivat din sînge uman sau plasmă umană – medicament pe bază de componente ale sîngelui, fabricat la scară industrială de unităţi publice sau private, astfel de medicamente incluzînd, în special, albumină, factori de coagulare şi imunoglobuline de origine umană;
    medicament din plante medicinale cu utilizare tradiţională – orice medicament din plante pentru care poate fi aplicată procedura simplificată de înregistrare, dacă se respectă integral următoarele condiţii:
    a) medicamentul, în corespundere cu componenţa sa, este destinat pentru utilizare fără intervenirea medicului în scop de diagnostic, fără prescripţie medicală sau/şi fără monitorizarea procesului de medicaţie;
    b) medicamentul se utilizează într-o anumită concentraţie şi doză;
    c) medicamentul este destinat pentru administrare orală, topică sau prin inhalare;
    d) este demonstrat documentar, că medicamentul s-a utilizat în practica medicală mondială – cel puţin 30 de ani, iar în Republica Moldova – cel puţin 10 ani;
    e) sînt suficiente date privind utilizarea tradiţională a medicamentului (siguranţa utilizării în condiţii obişnuite, eficienţă demonstrată);
    medicament generic – medicament, care are aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă în ceea ce priveşte substanţele active şi aceeaşi formă farmaceutică ca şi medicamentul de referinţă, a cărui bioechivalenţă cu medicamentul de referinţă a fost demonstrată prin studii de biodisponibilitate corespunzătoare;
    medicament homeopat – orice medicament obţinut din substanţe numite suşe homeopate în acord cu un procedeu de fabricaţie homeopat, descris de Farmacopeea Europeană sau de alte farmacopei recunoscute în Republica Moldova;
    medicament imunologic – orice medicament, care constă în vaccinuri, toxine, seruri sau produse alergene cum sînt:
    a) vaccinurile, toxinele sau serurile se referă în special la:
    - agenţi folosiţi pentru producerea imunităţii active, precum vaccinul holeric, BCG, vaccinul poliomielitic, vaccinul variolic;
    - agenţi folosiţi pentru diagnosticarea stării de imunitate, incluzînd în special tuberculina şi tuberculina PPD, toxine folosite pentru testele Schick şi Dick, brucelina;
    - agenţi folosiţi pentru producerea imunităţii pasive, precum antitoxina difterică, globulina antivariolică, globulina antilimfocitică;
    b) produsele alergene sînt medicamentele destinate identificării sau inducerii unei modificări specifice şi dobîndite a răspunsului imun la un agent alergizant;
    medicament inovativ (original) – medicament autorizat în premieră pe bază de testări nonclinice şi studii clinice proprii;
    medicament orfan – medicament utilizat pentru diagnosticul, prevenirea şi tratamentul unei boli rar întîlnite: nu mai mult de 5 cazuri la 10000 populaţie la momentul înaintării cererii de autorizare şi pentru care se aplică o procedură separată de înregistrare;
    Nomenclatorul de Stat al Medicamentelor – registrul medicamentelor autorizate în modul stabilit spre fabricaţie, import şi utilizare în practica medicală, ţinut de Agenţia Medicamentului;
    omologare – proces de recunoaştere oficială, ce include acţiunea de întocmire a raportului şi de confirmare oficială, prin metode de decizie comisională a rezultatelor expertizei medicamentului, în urma cărui fapt se admite (sau se respinge) înregistrarea acestuia;
    producător de medicamente – persoană juridică, care realizează cel puţin o etapă a procesului tehnologic de fabricaţie a medicamentelor, inclusiv ambalarea;
    produs fitoterapeutic – produs vegetal sau produs, care conţine extracte vegetale, utilizate cu scop de prevenire sau tratament;
    produs „in bulk” – orice medicament, care a trecut toate etapele procesului tehnologic de producere cu excepţia divizării şi/sau ambalării şi marcării;
    produs radiofarmaceutic – orice medicament care, atunci cînd este gata pentru folosire, conţine incorporaţi, în scopuri medicale, unul sau mai mulţi radionuclizi (izotopi radioactivi);
    prospect pentru pacient (prospect de ambalaj) – document care însoţeşte medicamentul şi cuprinde informaţiile pentru utilizator;
    rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranţă (RPAS) – raport actualizat, care se prezintă după autorizare, ce conţine date referitoare la siguranţa medicamentului înregistrat în Republica Moldova sau într-o altă ţară. RPAS se prezintă cu o anumită periodicitate stabilită de Agenţia Medicamentului;
    raport risc-beneficiu – o evaluare a efectelor terapeutice pozitive ale medicamentului, comparativ cu riscurile ce ţin de calitatea, siguranţa şi eficacitatea lui pentru sănătatea pacientului sau pentru sănătatea publică;
    reacţie adversă – un răspuns nociv şi nedorit, care apare la utilizarea unui medicament în doze, întrebuinţat în mod normal la om pentru profilaxia, diagnosticarea sau tratamentul bolii sau pentru restabilirea, corectarea ori modificarea unor funcţii fiziologice;
    reacţie adversă gravă – o reacţie adversă care cauzează moartea, pune în pericol viaţa, necesită spitalizarea sau prelungirea spitalizării, provoacă un handicap sau o incapacitate durabilă sau importantă, ori provoacă anomalii/malformaţii congenitale;
    reacţie adversă neaşteptată – o reacţie adversă, a cărei natură, severitate sau evoluţie nu corespunde informaţiilor din rezumatul caracteristicilor produsului;
    rezumatul caracteristicilor produsului – document în formă de sinteză analitică a rezultatelor testărilor nonclinice, farmaceutice şi studiilor clinice, care conţine in extenso toate informaţiile, ce caracterizează medicamentul şi care este parte componentă obligatorie a dosarului de înregistrare;
    riscuri legate de utilizarea medicamentului:
    a) orice risc pentru sănătatea pacientului sau pentru sănătatea publică, legat de calitatea, siguranţa sau eficacitatea medicamentului;
    b) orice risc de efecte indezirabile asupra mediului;
    siguranţa medicamentului – caracteristica medicamentului bazată pe evaluarea comparativă a beneficiului scontat în raport cu dauna (riscul) potenţială ce-i poate fi adusă pacientului în cazul utilizării medicamentului;
    solicitant – persoană, desemnată şi împuternicită de către deţinător să îl reprezinte în procedura de autorizare a medicamentelor în Republica Moldova;
    studiu clinic – orice investigaţie efectuată asupra subiecţilor umani, pentru a descoperi sau confirma efectele clinice, farmacologice şi/sau alte efecte farmacodinamice ale unuia sau mai multor medicamente, pentru investigaţie clinică şi/sau pentru a identifica orice reacţie adversă la unul sau mai multe medicamente, pentru investigaţie clinică şi/sau pentru a studia absorbţia, distribuţia, metabolismul şi eliminarea unuia sau mai multor medicamente pentru investigaţie clinică în vederea evaluării siguranţei şi/sau eficacităţii lor, sînt incluse studiile clinice efectuate într-un centru unic sau în centre multiple, într-una sau mai multe ţări;
    studiu de siguranţă postautorizare – studiu farmacoepidemiologic sau studiu clinic realizat în concordanţă cu prevederile certificatului de înregistrare a medicamentului, desfăşurat în scopul identificării sau cuantificării unui risc din punct de vedere al siguranţei pentru un medicament autorizat;
    substanţă medicamentoasă (activă) – substanţă biologic activă, de origine naturală, sintetică sau biotehnologică, utilizată pentru fabricarea sau prepararea medicamentelor;
    substanţe vegetale – plante, părţi din plante, alge, fungi, licheni întregi, fragmentaţi sau tăiaţi, într-o formă neprocesată, de obicei uscaţi, dar uneori proaspeţi; anumite exsudate ce nu au fost supuse unui tratament specific sînt de asemenea considerate a fi substanţe vegetale; substanţele vegetale sînt definite prin partea din plantă care este utilizată şi prin denumirea botanică în sistemul binominal (gen, specie, varietate şi autor);
    testări nonclinice – cercetări ştiinţifice: chimice, fizice, biologice, microbiologice, farmacologice, toxicologice şi alte cercetări sau serie de cercetări asupra substanţei, acţiunii fizice, metodei şi tehnologiei de profilaxie, diagnostic şi tratament a diferitor boli în scopul evidenţierii acţiunii specifice şi/sau siguranţei pentru sănătatea omului.
    10. În vederea începerii procedurii de autorizare a unui produs medicamentos de uz uman, solicitantul completează şi înaintează în adresa Agenţiei Medicamentului formularul de cerere, parte componentă a prezentului Regulament (anexa nr.1).
    11. La cererea pentru autorizare se anexează:
    1) dosar pentru autorizare conform cerinţelor indicate în anexa nr.2 la prezentul Regulament, pe suport de hîrtie şi electronic (într-un singur exemplar);
    2) mostre de produs în cantitate suficientă pentru a asigura o analiză deplină în conformitate cu parametrii de calitate, prevăzuţi de specificaţia produsului finit, conform metodelor prezentate în documentaţia analitico-normativă (DAN);
    3) substanţe de referinţă, impurităţi şi produse de degradare conform DAN.
    12. În dependenţă de plenitudinea documentaţiei de autorizare ce se anexează la cerere, pot exista următoarele variante de solicitare:
    1) cerere de autorizare bazată pe documentaţie proprie, completă, cu date administrative şi informaţii privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea medicamentului depus pentru autorizare (cerere “independentă” = cerere “de sine stătătoare”);
    2) cerere de autorizare, pentru care nu se cer testări toxicologice, farmacologice şi studii clinice proprii. Solicitantului nu i se va cere să prezinte rezultatele testelor toxicologice şi farmacologice sau rezultatele studiilor clinice proprii, dacă acesta poate demonstra că:
    a) medicamentul este un generic al unui medicament de referinţă (cerere pentru medicamente generice);
    b) medicamentul conţine una sau mai multe substanţe active cu utilizare medicală bine stabilită (cerere “bibliografică” pentru medicamente cu utilizare medicală bine stabilită);
    c) deţinătorul certificatului de înregistrare a medicamentului de referinţă permite producătorului utilizarea documentaţiei farmaceutice, nonclinice şi clinice din dosarul medicamentului, în vederea examinării cererilor ulterioare (cerere în baza consimţămîntului informat);
    3) cerere de autorizare, pentru care este necesară furnizarea rezultatelor unor testări nonclinice şi a unor studii clinice corespunzătoare statutului de încadrare a medicamentului:
    a) medicamentul nu se încadrează în definiţia unui medicament generic (cerere “hibrid” - mixtă);
    b) medicament biologic similar cu un medicament biologic de referinţă, care nu îndeplineşte condiţiile pentru a se încadra în definiţia medicamentului generic (cerere pentru produs biologic similar);
    c) medicament cu conţinut de substanţe active, care intră în compoziţia unor medicamente autorizate, dar care nu au fost utilizate într-o combinaţie prezentată în scop terapeutic (cerere pentru o combinaţie fixă);
    d) medicament din plante medicinale cu utilizare tradiţională (cerere pentru medicamente din plante medicinale cu utilizare tradiţională);
    e) medicament homeopat (cerere pentru medicamente homeopate).
    13. Pentru autorizarea unui medicament în diferite forme farmaceutice, solicitantul depune cerere de autorizare şi dosar pentru fiecare formă farmaceutică în parte.
    14. În cazul unui medicament în aceeaşi formă farmaceutică, cu concentraţii diferite, se va depune un dosar comun şi cereri de autorizare separate.
    15. Medicamentele prezentate pentru autorizare primară în Republica Moldova, trebuie să fie autorizate în ţara unde este locul de producere sau în ţara deţinătorului certificatului de înregistrare a medicamentului, în lipsa acestei autorizări se solicită înregistrarea în cel puţin o ţară din Spaţiul Economic European sau Elveţia, SUA, Canada, Japonia, Australia.
    16. Cînd deţinătorul certificatului de înregistrare a medicamentului este diferit de producătorul(ii) medicamentului, se prezintă suplimentar acordul între cele două părţi. Cînd deţinătorul certificatului de înregistrare a medicamentului şi producătorul(ii) medicamentului sînt membri ai aceluiaşi grup de companii se prezintă o scrisoare de confirmare care atestă apartenenţa deţinătorului şi producătorilor la acelaşi grup de companii.
    17. Pentru înregistrarea unui medicament generic, solicitantul prezintă în volum deplin modulele 1-3 ale dosarului în format DTC/CTD sau părţile 1-2 ale dosarului în format non-DTC/CTD, iar modulele 4, 5 sau părţile 3 şi 4 vor fi înlocuite cu următoarea informaţie:
    1) argumentarea apartenenţei medicamentului la categoria de medicament generic în conformitate cu sistemul biofarmaceutic de clasificare;
    2) materialele studiului de bioechivalenţă;
    Nu vor fi furnizate studii de biodisponibilitate dacă solicitantul demonstrează că medicamentul generic îndeplineşte criteriile relevante aşa cum ele sînt definite în ghidul de investigare a bioechivalenţei aprobat în Republica Moldova;
    3) date care să dovedească faptul că siguranţa şi/sau eficacitatea diferitelor săruri, esteri, eteri, izomeri, amestecuri de izomeri, complecşi sau derivaţi ai substanţei active sînt consideraţi aceeaşi substanţă activă a medicamentului înregistrat (în caz de neprezentare a acestor date substanţa respectivă se va califica ca o nouă substanţă activă);
    4) publicaţii ştiinţifice cu referire la acest medicament;
    5) materialele studiilor privind toxicitatea acută şi cronică, materialele studiilor farmacodinamice comparative şi/sau prezentarea datelor despre utilizarea clinică a medicamentului în ţara producătoare, caracteristic formelor farmaceutice pentru care nu se efectuează studiile de bioechivalenţă;
    6) materialele studiului de bioechivalenţă a medicamentului de referinţă cu originalul sau informaţie despre utilizarea preparatului de referinţă în ţara de origine în cazul, cînd produsul de referinţă nu este înregistrat în Republica Moldova sau nu este original;
    7) argumentarea echivalenţei medicamentului autorizat anterior, în cazul modificării factorilor ce ar influenţa indicii farmaco-tehnologici ale formelor orale solide;
    18. Dacă medicamentul nu se încadrează în definiţia unui medicament generic sau dacă bioechivalenţa nu poate fi demonstrată prin studii de biodisponibilitate ori în cazul schimbării substanţei(lor) active, indicaţiilor terapeutice, concentraţiei, formei farmaceutice sau căii de administrare, în comparaţie cu medicamentul de referinţă, este necesară furnizarea rezultatelor testărilor nonclinice şi a studiilor clinice corespunzătoare.
    19. Pentru înregistrarea unui medicament biologic similar, solicitantul prezintă în volum deplin modulele 1-3 ale dosarului în format DTC/CTD sau părţile 1-2 ale dosarului în format non-DTC/CTD precum şi:
    1) informaţie completă, care va demonstra că, procesul de fabricaţie a substanţei active şi a produsului finit (biologic similar) este identic cu procesul de fabricaţie a substanţei active şi a medicamentului biologic de referinţă;
    2) informaţie despre fabricarea substanţei active şi a produsului finit în condiţii GMP, care confirmă validarea acestui proces în comparaţie cu procesul de fabricare a medicamentului de referinţă;
    3) dovezi despre structura analogică şi compoziţia identică;
    4) raportul studiilor nonclinice cu caracter comparativ, realizat în scopul depistării diferenţelor în caracteristicile farmacotoxicologice a biosimilarului şi medicamentului de referinţă;
    5) raportul studiilor clinice, care conţin date ce confirmă echivalenţa calităţii, siguranţei şi imunogenităţii prezentate în baza cercetărilor, efectuate pe un număr suficient de pacienţi, pentru a demonstra caracterul reacţiilor adverse a biosimilarului, cu compararea tipului, frecvenţei şi gravităţii reacţiilor adverse a medicamentului biosimilar cu medicamentul biologic de referinţă;
    6) instrucţiunea pentru administrare cu specificarea că, medicamentul este un medicament biosimilar.
    20. Cînd un medicament biologic, similar cu un medicament biologic de referinţă, nu îndeplineşte condiţiile pentru a se încadra în definiţia medicamentelor generice, datorită în special diferenţelor legate de materiile prime sau diferenţelor dintre procesul de fabricaţie a medicamentului biologic şi al medicamentului biologic de referinţă, trebuie furnizate rezultatele testărilor nonclinice şi ale studiilor clinice corespunzătoare.
    21. În cazul medicamentelor ce conţin substanţe active care intră în compoziţia unor medicamente autorizate, dar care nu au fost încă utilizate într-o combinaţie în scop terapeutic, trebuie furnizate rezultatele testărilor nonclinice şi studiilor clinice pentru această combinaţie propusă spre autorizare, conform anexei nr. 2 la prezentul Regulament, dar nu este necesară furnizarea referinţelor ştiinţifice privind fiecare substanţă activă.
    22. În cazul medicamentelor cu utilizare medicală bine stabilită nu trebuie furnizate rezultatele testărilor nonclinice şi studiilor clinice dacă substanţele active a medicamentului cu utilizare medicală bine stabilită sînt prezente pe piaţa farmaceutică a UE sau locală cel puţin 10 ani, au o eficacitate recunoscută şi un grad de siguranţă acceptabil, ele vor fi înlocuite cu date bazate pe dovezi ştiinţifice.
    23. Medicamentele orfane, cu acordul solicitantului, pot fi înregistrate fără testări nonclinice şi studii clinice complete numai în cazurile:
    1) dacă nivelul datelor ştiinţifice nu permit prezentarea unei informaţii mai complete;
    2) dacă prezentarea unor date complete sînt în contradicţie cu principiile generale de etică medicală.
    24. Autorizarea preparatului orfan se efectuează cu condiţionarea obligativităţii solicitantului de a efectua în termeni bine stabiliţi studii clinice (de siguranţă, eficacitate) rezultatele cărora vor permite reevaluarea raportului „risc-beneficiu”.
    25. Agenţia Medicamentului apreciază anual raportul „risc-beneficiu” pentru preparatul orfan înregistrat în această modalitate pe toată perioada de îndeplinire a condiţiilor stabilite în pct.24 al prezentului Regulament. Instrucţiunea pentru administrare şi toate informaţiile despre produsul medicamentos orfan trebuie să menţioneze despre studii clinice incomplete.
    26. Medicamentele homeopate pot fi obiectul unei proceduri speciale de autorizare simplificată dacă respectă cumulativ următoarele condiţii:
    1) cale de administrare orală sau externă;
    2) absenţa unor indicaţii terapeutice specifice pe eticheta produsului sau în orice informaţie legată de produsul respectiv;
    3) existenţa unui grad suficient de diluţie pentru a garanta siguranţa medicamentului; în particular, medicamentul nu poate conţine nici mai mult de o parte la 10000 din tinctura-mamă, nici mai mult de 1% din cea mai mică doză folosită în alopatie, pentru substanţele active a căror prezenţă într-un medicament alopat necesită prezentarea unei prescripţii medicale.
    27. O cerere pentru autorizare simplificată poate să se refere la o serie de medicamente derivate din aceeaşi suşă homeopată.
    28. Pentru a demonstra în special calitatea şi omogenitatea de la o serie de fabricaţie la alta a acestor medicamente, cererea trebuie sa fie însoţită de următoarele documente:
    1) denumirea ştiinţifică sau altă denumire dintr-o farmacopee a suşei/suşelor homeopate, împreună cu declararea diverselor căi de administrare, forme farmaceutice şi grade de diluţie care urmează să fie autorizate;
    2) un dosar care să descrie modul de obţinere şi control al suşelor homeopate şi justificarea utilizării homeopate a acestora, pe baza unei bibliografii adecvate;
    3) dosarul de fabricaţie şi control al fiecărei forme farmaceutice şi o descriere a metodei de diluare şi dinamizare;
    4) autorizaţia de fabricaţie a medicamentelor respective;
    5) copii ale eventualelor autorizaţii sau certificate de înregistrare obţinute pentru aceste medicamente în alte ţări;
    6) date privind stabilitatea medicamentului.
    29. Medicamentele din plante medicinale cu utilizare tradiţională pot fi autorizare prin aplicarea procedurii simplificate, în cazul în care medicamentul respectiv îndeplineşte cumulativ următoarele criterii:
    1) este conceput şi destinat a fi utilizat fără supravegherea unui medic în ceea ce priveşte stabilirea diagnosticului, prescrierea şi monitorizarea tratamentului;
    2) se administrează exclusiv în conformitate cu o concentraţie şi o posologie specificată;
    3) forma farmaceutică este de uz oral, extern şi/sau pentru inhalaţie;
    4) perioada de utilizare tradiţională (30 de ani dintre care 10 ani în Republica Moldova) s-a încheiat, prezentînd dovezi bibliografice sau opinia unui expert privind faptul că medicamentul respectiv sau un medicament corespondent, care conţine aceleaşi ingrediente active indiferent de excipienţii utilizaţi şi este identic sau similar în ceea ce priveşte indicaţia, concentraţia, posologia şi calea de administrare cu medicamentul pentru care s-a depus cererea;
    5) informaţiile referitoare la utilizarea tradiţională a medicamentului sînt suficiente şi dovedesc faptul că medicamentul nu este dăunător în condiţiile de utilizare specificate sau că efectele farmacologice şi eficacitatea medicamentului sînt plauzibile pe baza utilizării îndelungate şi a experienţei.
    30. Pentru înregistrarea produsului in bulk se prezintă în volum deplin modulele 1-3 în format DTC/CTD sau părţile 1-2 în format non-DTC/CTD, conform anexei nr.2 la prezentul Regulament.
    31. Agenţia Medicamentului ia toate măsurile pentru a se asigura că procedura de eliberare a certificatului de înregistrare a medicamentului este finalizată în maxim 210 zile de la depunerea unei cereri valide şi achitarea taxei de autorizare.
    32. Agenţia Medicamentului organizează activitatea de expertiză a medicamentului şi a documentaţiei aferente cu raportarea rezultatelor şi luarea deciziilor în cadrul şedinţelor Comisiei Medicamentului.
    33. Pentru a examina cererea de autorizare depusă, Agenţia Medicamentului în termen de 20 de zile efectuează expertiza primară a dosarului depus, în susţinerea cererii, privind concordanţa cu prevederile prezentului Regulament.
    34. Dacă documentaţia şi materialele prezentate de solicitant nu sînt în conformitate cu prezentele reglementări, cererea de autorizare este respinsă, iar motivul respingerii se notează în fişa de evaluare primară.
    35. Cererea de autorizare validată şi documentaţia de autorizare sînt repartizate grupului de experţi şi Laboratorului pentru controlul calităţii medicamentelor (LCCM) al Agenţiei Medicamentului pentru expertiza specializată, după achitarea taxei de autorizare şi încasării sumelor respective în contul Agenţiei Medicamentului.
    36. Grupul de experţi în termen de pînă la 45 de zile verifică dacă documentaţia depusă este conformă cu prevederile prezentului Regulament şi evaluează dacă toate materialele şi informaţiile ce întrunesc condiţiile pentru eliberarea certificatului de înregistrate a medicamentului corespund pct. 6 al prezentului Regulament.
    37. În cazul în care, în timpul expertizei specializate se constată că documentele şi informaţiile transmise nu sînt complete, solicitantului i se înaintează lista solicitărilor de completare; termenul de autorizare fiind suspendat pînă la furnizarea de către solicitant a informaţiei suplimentare.
    38. Procesul de evaluare a documentaţiei prezentate pentru autorizare se finalizează cu emiterea unui raport final cu recomandarea autorizării medicamentului respectiv sau a unui raport final cu recomandarea argumentată a respingerii autorizării.
    39. Expertiza de către LCCM constă în:
    1) verificarea prezenţei tuturor documentelor necesare pentru efectuarea analizelor de laborator şi a mostrelor de produs finit, a substanţelor de referinţă, a reactivilor adiţionali, a impurităţilor şi produselor de degradare, conform DAN, se efectuează timp de pînă la 30 de zile;
    2) analiza mostrelor prezentate conform specificaţiilor şi metodelor de control ataşate în dosarul pentru autorizare; se efectuează în termen de pînă la 20 de zile de la data recepţionării integrale a materialelor, necesare pentru efectuarea analizei.
    40. LCCM nu efectuează controlul calităţii la etapa autorizării pentru medicamentele fabricate în conformitate cu Regulile de Bună Practică de Fabricaţie (Good Manufacturing Practice – GMP) şi înregistrate de Agenţia Europeană a Medicamentelor (Comisia Europeană) sau în una din ţările Spaţiului Economic European sau Elveţia, SUA, Canada, Japonia, Australia, cu efectuarea acestui control ulterior selectiv.
    41. LCCM nu efectuează controlul calităţii la etapa autorizării pentru medicamentele fabricate în conformitate cu Regulile GMP şi înregistrate în alte ţări, diferite de cele stipulate în pct.40, cu efectuarea controlului calităţii serie cu serie.
    42. Pentru medicamentele care nu se încadrează în prevederile pct. 40 şi 41 ale prezentului Regulament, LCCM va efectua controlul calităţii la etapa autorizării precum şi ulterior – fiecare serie de medicament ce va fi plasată pe piaţa farmaceutică din ţară.
    43. LCCM supune testării de laborator orice medicament, în cazul în care este necesar să se asigure că metodele de control, utilizate de producător şi descrise în specificaţiile incluse în dosar, sînt corespunzătoare, atunci cînd materialele prezentate în compartimentul „Validarea metodelor de analiză” nu permit aplicarea practică a metodei de control descrise.
    44. În cazul în care se constată lipsuri sau neclarităţi după expertiza de laborator, solicitantului i se transmite o notă cu solicitări de completare; intervalul de timp prevăzut pentru autorizare se suspendă pînă la îndeplinirea solicitărilor.
    45. Dacă se intenţionează înregistrarea medicamentului în ambalaje cu diverse divizări, controlul de laborator se efectuează pentru produsul ambalat în una din divizările prezentate la autorizare.
    46. În cazul solicitării de completare, solicitantul trebuie să răspundă integral la toate obiecţiile formulate – în decurs de 90 de zile; termenul dat poate fi extins la solicitarea în scris a solicitantului, pentru o perioadă rezonabilă ce nu ar depăşi 30 de zile; dacă obiecţiile înaintate nu sînt înlăturate în termen sau dacă rezultatul analizei de laborator este negativ, procedura de autorizare se întrerupe, cu informarea în scris a solicitantului în termen de 20 de zile.
    47. După întreruperea procedurii de autorizare, aceasta poate fi reluată de la depunerea unei noi cereri de autorizare, însoţită de documentaţia completă şi de probe pentru verificări de laborator.
    48. În timpul procesului de autorizare solicitantul este în drept să ceară întreruperea acestuia; Agenţia Medicamentului păstrează dosarul pentru o perioadă de 5 ani.
    49. După emiterea rapoartelor finale, acestea, împreună cu rezultatele verificării de laborator sînt prezentate în şedinţele Comisiei Medicamentului în cadrul cărora se decide asupra omologării medicamentelor.
    50. Agenţia Medicamentului şi/sau Comisia Medicamentului poate solicita efectuarea unei inspecţii la locul/locurile de fabricaţie şi/sau a unei inspecţii la locul/locurile de desfăşurare a testelor nonclinice şi/sau a studiilor clinice, precum şi o inspecţie la deţinătorul certificatului de înregistrare sau la reprezentanţa acestuia, pentru verificarea îndeplinirii cerinţelor şi conformităţii sistemului de farmacovigilenţă cu finalizarea raportului de inspecţie în termen de pînă la 30 de zile lucrătoare şi prezentarea acestuia în şedinţa Comisiei Medicamentului.
    51. În baza deciziei pozitive a Comisiei Medicamentului, Agenţia Medicamentului, în termen de 10 zile elaborează proiectul de ordin privind autorizarea medicamentelor, care urmează a fi aprobat de Ministerul Sănătăţii.
    52. Medicamentele cuprinse în ordinul Ministerului Sănătăţii se consideră incluse în Nomenclatorul de Stat al medicamentelor autorizate în Republica Moldova, de la data semnării ordinului respectiv.
    53. Agenţia Medicamentului perfectează timp de 10 zile de la data emiterii ordinului certificatul de înregistrare a medicamentului (conform anexei nr.4 la prezentul Regulament).
    54. Certificatul de înregistrare a medicamentului este valabil pe un termen de 5 ani.
    55. Pe perioada valabilităţii certificatului de înregistrare a medicamentului deţinătorul, este responsabil de calitatea, eficacitatea şi siguranţa medicamentului plasat pe piaţă, care trebuie să corespundă parametrilor respectivi ai mostrelor de produs prezentat la etapa autorizării. Orice modificare a datelor specificate în Certificatul de înregistrare sau în documentaţia de autorizare trebuie raportată şi aprobată de Agenţia Medicamentului.
    56. Deţinătorul pe perioada valabilităţii certificatului de înregistrare a medicamentului prezintă la Agenţia Medicamentului rapoarte periodice actualizate referitor la siguranţa medicamentului înregistrat (RPAS), care se depun cu următoarea periodicitate:
    1) o dată la 6 luni în timpul primilor 2 ani de la punerea primară pe piaţă a medicamentului;
    2) o dată pe an în următorii 3 ani;
    3) în continuare rapoartele se depun la intervale de 5 ani: la etapa autorizării repetate.
    57. Agenţia Medicamentului respinge cererea de autorizare a unui medicament în cazul în care:
    1) se constată necorespunderea documentelor depuse pentru autorizare cu cerinţele prevăzute la prezentul Regulament;
    2) raportul risc-beneficiu nu este favorabil;
    3) eficacitatea terapeutică nu este suficient dovedită;
    4) compoziţia calitativă şi cantitativă nu este conformă cu declaraţia.
    58. În termen de pînă la 30 de zile din data primirii deciziei de respingere solicitantul poate înainta Agenţiei Medicamentului o contestaţie care trebuie să fie însoţită de justificări detaliate în susţinerea acesteia.
    59. În termen de pînă la 60 de zile de la primirea contestaţiei şi a documentelor justificative, Agenţia Medicamentului examinează situaţia creată şi este obligată să comunice solicitantului un răspuns privind examinarea şi soluţionarea contestaţiei.
    60. Autorizarea repetată se solicită cu cel puţin 6 luni înainte de expirarea termenului de valabilitate a certificatului de înregistrare a medicamentului, cu depunere la Agenţia Medicamentului a cererii de autorizare repetată şi a dosarului în conformitate cu cerinţele prezentului Regulament, inclusiv orice variaţie survenită din data acordării certificatului de înregistrare a medicamentului.
    61. Pentru autorizarea repetată a unui medicament solicitantul va prezenta în volum deplin modulele 1-3 ale dosarului în format DTC/CTD sau părţile 1-2 ale dosarului în format non-DTC/CTD, iar modulele 4, 5 sau părţile 3 şi 4 vor fi înlocuite cu următoarea informaţie:
    1) rezultatele studiului de siguranţă postautorizare;
    2) rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţă - reacţiile adverse semnalate în ultimii 5 ani;
    3) în situaţia în care producătorul a efectuat studii suplimentare privind aspectele toxicologice şi farmacologice şi clinice trebuie să prezinte rapoartele experţilor reactualizate pentru acest tip de documentaţie;
    3) lista variaţiilor la certificatul de înregistrare a medicamentului prezentate în ordinea cronologică a aprobării (tipul şi nr. variaţiei, data aprobării).
    62. Etapele procedurii de autorizare repetată sînt identice celei prezentate în Capitolul III, Secţiunea 1.
    63. Dacă nu s-au produs modificări în ceea ce priveşte parametrii din specificaţia de calitate şi documentaţia prezentată la autorizarea anterioară iar produsul nu a fost niciodată rebutat la etapa de import, controlul de laborator nu se efectuează.
    64.Valabilitatea certificatului de înregistrare a medicamentului la autorizarea repetată este de 5 ani.
    65. Medicamentele pentru care s-au depus cereri de autorizare repetată se menţin în circuitul terapeutic pînă la soluţionarea cererii, iar ulterior – conform deciziei privind înregistrarea lor sau respingerea cererii.
    66. Dacă pentru un medicament nu se solicită autorizarea repetată, medicamentul poate fi menţinut în circuitul terapeutic pînă la epuizarea cantităţilor distribuite în reţeaua farmaceutică, dar nu mai mult de 12 luni de la expirarea valabilităţii certificatului de înregistrare, cu condiţia că importul a fost efectuat la o dată anterioară expirării acestuia. Din momentul expirării termenului de valabilitate a certificatului de înregistrare a medicamentului se interzice importul pentru produsul în cauză şi producerea de către producătorii locali a noilor serii.
    67. Ministerul Sănătăţii suspendă certificatul de înregistrare a medicamentului în cazul în care producătorul a schimbat oricare din datele cuprinse în dosarul pus la baza autorizării acestuia, fără aprobarea Agenţiei Medicamentului.
    68. Suspendarea încetează odată cu înlăturarea neajunsurilor care au stat la baza deciziei de suspendare, sau ca urmare a aprobării modificărilor postautorizare.
    69. În cazuri de urgenţă (alerte a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii şi Agenţiei Europene a Medicamentului, notificări privind calitatea, notificări de depistare a medicamentelor contrafăcute şi de comunicare a reacţiilor adverse grave la administrarea medicamentelor) în vederea protejării sănătăţii oamenilor, Ministerul Sănătăţii suspendă folosirea pe teritoriul Republicii Moldova a unui medicament autorizat.
    70. Agenţia Medicamentului va informa în scris producătorul despre suspendarea certificatului de înregistrare a medicamentului.
    71. Ministerul Sănătăţii retrage certificatul de înregistrare a medicamentului în următoarele cazuri:
    1) este depăşit de progresele terapeutice, are eficacitate nesatisfăcătoare sau prezintă o corelaţie risc-beneficiu necorespunzătoare;
    2) este lipsit de eficacitate terapeutică;
    3) producătorul solicită retragerea certificatului de înregistrare a medicamentului;
    4) medicamentul nu este importat în Republica Moldova timp de 3 ani consecutivi de la emiterea certificatului de înregistrare a medicamentului.
    5) medicamentul autorizat, pus pe piaţă anterior, nu este prezent timp de 3 ani consecutivi pe piaţa farmaceutică a Republicii Moldova;
    6) locul de producere nu corespunde declaraţiilor din documentaţia depusă la etapa autorizării, fapt constatat în rezultatul inspecţiei producătorului dat, efectuată pe perioada valabilităţii certificatului de înregistrare a medicamentului.
    72. Agenţia Medicamentului va informa în scris producătorul despre retragerea certificatului de înregistrare a medicamentului în termen de pînă la 60 de zile.
    73. În conformitate cu legislaţia, plata pentru autorizarea (expertiza, omologarea şi înregistrarea) medicamentelor, precum şi pentru modificările postautorizare, se stabileşte şi se aprobă de către Guvern. Cuantumul acestei plăţi poate varia în funcţie de tipul produsului, de volumul expertizei şi de complexitatea modificărilor, poate fi reexaminat anual, în funcţie de inflaţie şi de cursul valutei naţionale în raport cu valuta convertibilă.
    74. În cazul retragerii cererii sau întreruperii procedurii de autorizare taxa achitată nu se restituie.
    75. Reluarea procedurii de autorizare este posibilă după achitarea repetată a plăţii pentru autorizare.

    anexa nr.1

    anexa nr.2


    anexa nr.1

    anexa nr.2


    1.  Informaţiile şi documentele trebuie să fie prezentate conform cerinţelor indicate în anexa nr.2 a Regulamentului cu privire la autorizare.
    2. Aceste norme şi protocoale sînt aplicabile pentru toate tipurile de cereri de autorizare, indiferent de procedura care urmează să fie aplicată şi indiferent dacă se bazează pe o cerere completă sau o cerere cu documentaţie simplificată; de asemenea, este aplicabilă pentru toate tipurile de produse care includ entităţi chimice noi, medicamente radiofarmaceutice, derivaţi de plasmă, vaccinuri, produse din plante medicinale etc.
    3. La pregătirea dosarului pentru cererea de autorizare, solicitantul trebuie să ia în considerare ghidurile privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea medicamentelor de uz uman aprobate de Ministerul Sănătăţii.
    4. Pentru partea de calitate a dosarului (chimică, farmaceutică şi biologică), sînt aplicabile monografiile Farmacopeei Europene. În cazul cînd acestea nu sînt incluse în ediţia curentă a  Farmacopeei Europene se aplică prevederile ordinului Ministerului Sănătăţii (MS) nr. 113 din 17.02.2011  „Cu privire la aprobarea Farmacopeelor de referinţă în Republica Moldova”.
    5. Procesul de fabricaţie trebuie să fie în conformitate cu Principiile şi Ghidul de bună practică de fabricaţie aprobate de ministrul sănătăţii.
    6. Toate studiile clinice efectuate în Republica Moldova trebuie să corespundă cu prevederile  Regulilor pentru bună practică în studiul clinic (ICH Guideline For Good Clinical Practice), transpuse în Republica Moldova prin ordinul  MS nr.22 din 12 ianuarie 2006  „Cu privire la modificarea ordinului MS nr.10  din 14.01.2002 „Cu privire la desfăşurarea studiului clinic al medicamentelor în Republica Moldova”.
    7. Studiile nonclinice (farmacotoxicologice) trebuie realizate în conformitate cu prevederile referitoare la Ghidul de bună practică de laborator, aprobate prin ordinul Ministerului Sănătăţii.
    8. Pentru monitorizarea evaluării raportului risc-beneficiu, trebuie depuse la Agenţia Medicamentului orice informaţii noi care nu au fost conţinute în cererea originală, precum şi toate informaţiile de farmacovigilenţă. După acordarea certificatului de înregistrare a medicamentului, orice modificare a datelor din dosar trebuie depusă la Agenţia Medicamentului pentru aprobare.
    9. Prezentele norme şi protocoale conţin 4 capitole:
    1) capitolul I descrie formatul cererii, rezumatul caracteristicilor produsului, instrucţiunea pentru administrare/prospectul, etichetarea şi exigenţele de prezentare pentru cererile standard (modulele 1-5 format DTC/CTD şi părţile 1-4 format non-DTC/non-CTD);
    2) capitolul II prevede derogarea pentru “Cereri specifice”, de exemplu cereri pentru medicamente cu utilizare bine stabilită, medicamente generice, combinaţii fixe, produse biologice similare, cereri în circumstanţe excepţionale şi cereri mixte (documentaţie formată în parte din date bibliografice şi în parte din studii proprii);
    3) capitolul III se referă la “exigenţele cererilor speciale” pentru medicamente biologice (Dosarul standard al plasmei; Dosarul standard al antigenului vaccinal), medicamente radiofarmaceutice, medicamente homeopate, medicamente din plante medicinale şi medicamente orfane;
    4) capitolul IV se referă la “medicamente pentru terapie avansată” şi conţine exigenţe specifice pentru terapia genică a medicamentelor (folosindu-se sisteme umane autoloage ori alogenice sau sisteme xenogenice) şi medicamente pentru terapie celulară, atît de origine umană, cît şi de origine animală şi medicamente de transplant xenogenic.
    10. Cuprins:
    1) Trebuie să fie prezentat un cuprins detaliat al modulelor 1-5 format DTC/CTD şi părţilor 1-4 format non-DTC/non-CTD pentru dosarul depus în vederea autorizării.
    11. Formularul de cerere:
    1) Medicamentul care este obiectul cererii trebuie identificat prin denumire şi enumerarea substanţei(lor) active, împreună cu  forma farmaceutică, calea de administrare, concentraţia şi forma de prezentare finală, inclusiv prin ambalaj.
    2) Trebuie menţionate numele şi adresa solicitantului, deţinătorului împreună cu numele şi adresele producătorului şi ale locurilor în care se realizează diferite etape ale fabricaţiei (inclusiv producătorul produsului finit şi producătorul(ii) substanţei(lor) active).
    3) Solicitantul trebuie să identifice tipul de cerere şi să precizeze, de asemenea, ce mostre sînt prezentate.
    4) La datele administrative se anexează:
    a) Certificatul Produsului Farmaceutic conform recomandărilor OMS (original sau copie autentificată notarial) sau Certificatul de înregistrare a medicamentului în ţara producătorului (copie autentificată notarial) sau Certificatul de înregistrare a medicamentului în cel puţin o ţară din spaţiul Economic European sau Elveţia, SUA, Canada, Japonia, Australia;
    b) autorizaţiile de fabricaţie şi/sau Certificatul GMP (format OMS) cu indicarea datei şi rezultatelor ultimei inspecţii (copie autentificată notarial);
    c) informaţia despre înregistrări în alte ţări cu indicarea datei şi numărului certificatului de înregistrare;
    d) lista ţărilor în care s-au depus cereri de autorizare;
    e) aşa cum reiese din formularul de cerere, solicitantul va furniza, mai ales, informaţii despre medicamentul care este obiectul cererii, baza legală a cererii, deţinătorul certificatului de înregistrare a medicamentului şi producătorul(ii) propus,  informaţii despre statutul de medicament orfan, recomandările ştiinţifice şi programul de dezvoltare pediatrică de care, eventual, a beneficiat.
    12. Rezumatul caracteristicilor produsului:
    Rezumatul caracteristicilor produsului, conform art.11 a Directivei 2001/83/CE a Parlamentului European şi a Consiliului de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman, conţine în ordinea indicată mai jos următoarele informaţii:
    1) denumirea medicamentului urmată de concentraţie şi de forma farmaceutică;
    2) compoziţia calitativă şi cantitativă în ceea ce priveşte substanţele active şi acei excipienţi ai căror cunoaştere este necesară pentru corecta administrare a medicamentului; se folosesc denumirile comune internaţionale sau denumirile chimice;
    3) forma farmaceutică;
    4) date clinice:
    4.1. indicaţii terapeutice;
    4.2. doze şi mod de administrare pentru adulţi şi, dacă este cazul, pentru copii;
    4.3. contraindicaţii;
    4.4. atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare şi, în cazul medicamentelor imunologice, orice precauţii speciale ce trebuie luate de persoanele care manipulează astfel de produse şi le administrează pacienţilor, împreună cu precauţiile care trebuie luate de pacient;
    4.5. interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune;
    4.6. utilizare în timpul sarcinii şi alăptării;
    4.7. efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje;
    4.8. reacţii adverse;
    4.9. supradozaj (simptome, proceduri de urgenţă, antidoturi);
    5) proprietăţi farmacologice:
    5.1. proprietăţi farmacodinamice;
    5.2. proprietăţi farmacocinetice;
    5.3. date preclinice de siguranţă;
    6) informaţii farmaceutice:
    6.1. lista excipienţilor;
    6.2. incompatibilităţi majore;
    6.3. perioada de valabilitate, inclusiv după reconstituirea medicamentului sau după ce ambalajul primar a fost deschis pentru prima dată, unde este cazul;
    6.4. precauţii speciale pentru păstrare;
    6.5. natura şi conţinutul ambalajului;
    6.6. precauţii speciale privind eliminarea medicamentelor nefolosite sau a reziduurilor rezultate din aceste medicamente, dacă este cazul;
    7) deţinătorul Certificatului de înregistrare a medicamentului;
    8) numărul (numerele) Certificatului de înregistrare a medicamentului;
    9) data primei autorizări sau autorizării repetate a Certificatului de înregistrare a medicamentului;
    10) data revizuirii textului;
    11) pentru medicamentele radiofarmaceutice, detaliile complete privind dozimetria radiaţiilor interne;
    12) pentru medicamentele radiofarmaceutice, instrucţiuni suplimentare detaliate pentru prepararea extemporanee şi controlul calităţii unui astfel de preparat şi, unde este cazul, durata maximă de păstrare în timpul căreia orice preparat intermediar, cum ar fi o eluţie sau medicamentul gata de utilizare, corespunde specificaţiilor.
    13. Instrucţiunea pentru administrare
    1) Instrucţiunea pentru administrare trebuie să includă următoarele informaţii:
    a) denumirea comercială;
    b) denumirea comună internaţională (dci) în limba latină, dacă produsul conţine pînă la trei substanţe active;
    c) compoziţia medicamentului (substanţele active exprimate calitativ şi cantitativ şi excipienţii exprimaţi calitativ);
    d) forma farmaceutică;
    e) descrierea medicamentului (aspectul medicamentului: culoare, marcaje etc.);
    f) grupa farmacoterapeutică şi codul atc;
    g) proprietăţile farmacologice (farmacodinamice, farmacocinetice);
    h) indicaţii terapeutice;
    i) doze şi mod de administrare;
    j) reacţii adverse;
    k) contraindicaţii;
    l) supradozaj (simptome, măsuri de urgenţă, antidotul);
    m) atenţionări şi precauţii speciale de utilizare (contraindicaţiile relative şi particularităţile de utilizare a medicamentului dat la diverse categorii de pacienţi, influenţa medicamentului asupra indicilor de laborator şi a altor investigaţii paraclinice, atenţionări privind excipienţii, administrarea în sarcină şi perioada de alăptare, influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje);
    n) interacţiuni cu alte medicamente, alte tipuri de interacţiuni (de exemplu cu alcool, tutun, alimente), care pot influenţa acţiunea produsului sau pot fi influenţate de acesta;
    o) prezentare ambalaj (pentru fiecare formă de prezentare a medicamentului, forma farmaceutică şi conţinutul în masă, volum sau unităţi de doză şi, după caz, numărul de ambalaje primare conţinute în ambalajul secundar);
    p) păstrare (recomandări privind păstrarea medicamentului şi atenţionarea „A nu se lăsa la îndemîna şi vederea copiilor”);
    q) termen de valabilitate - perioada de valabilitate a medicamentului ambalat pentru a fi comercializat, perioada de valabilitate după diluarea sau reconstituirea (prepararea) acestuia conform instrucţiunii, perioada de valabilitate a medicamentului după prima deschidere a ambalajului primar, atenţionarea privind utilizarea medicamentului numai pînă la data de expirare înscrisă pe ambalaj;
    r) statutul legal;
    s) data ultimei revizuiri a textului;
    t) denumirea şi adresa producătorului  (deţinătorului certificatului de  înregistrare a medicamentului);
    u) atenţionarea de a informa secţia de farmacovigilenţă a Agenţiei Medicamentului la apariţia oricărei reacţii adverse.
    2) Instrucţiunea pentru administrare, care însoţeşte ambalajul medicamentului, va fi tipărită cu caractere nu mai mici de 8 puncte, măsurate în caracter „Times New Roman”, neapropiate, cu un spaţiu cel puţin ordinar (1,0) între linii.
    14. Prospectul pentru pacient
    1) Prospectul pentru pacient trebuie să fie scris, folosindu-se un limbaj clar, uşor de înţeles pentru consumatorii medicamentului. El este întocmit în acord cu „Rezumatul Caracteristicilor Produsului” şi „Informaţiile privind etichetarea produsului” şi trebuie să includă următoarele informaţii:
    a) date pentru identificarea produsului medicamentos;
    (i) denumirea comercială însoţită eventual de precizări privind concentraţia sau destinaţia produsului în funcţie de concentraţie (de exemplu pentru sugari, copii, adulţi etc.);
    (ii) forma farmaceutică şi conţinutul pe masă, volum sau pe numărul de doze a medicamentului;
    (iii) compoziţia: substanţa activă exprimată calitativ şi cantitativ (folosindu-se denumirea comună internaţională) şi excipienţi exprimaţi calitativ;
    (iv) grupa farmacoterapeutică, tip de activitate farmacoterapeutică;
    b) indicaţii terapeutice;
    c) informaţii care trebuie cunoscute înainte de administrarea produsului;
    (i) contraindicaţii;
    (ii) precauţii privind administrarea produsului;
    (iii) interacţiuni cu alte medicamente sau alte substanţe (de exemplu alcool, tutun, alimente) care pot influenţa acţiunea produsului sau pot  fi influenţate de aceasta;
    (iv) atenţionări speciale privind: categorii speciale de pacienţi (copii, femei în timpul sarcinii sau alăptării, persoane vîrstnice sau cu anumite afecţiuni hepatice sau renale preexistente);  efectul posibil asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje;  informaţii privind excipienţii cunoscuţi pentru posibila influenţare a siguranţei şi efectului medicamentului care îi conţine;
    d) doze şi mod de administrare
    (i) doza recomandată;
    (ii) modul şi calea de administrare;
    (iii) c) frecvenţa de administrare a dozelor recomandate cu precizarea, atunci cînd este cazul, a orelor la care produsul trebuie să fie administrat;
    (iv) durata tratamentului, dacă aceasta trebuie limitată;
    (v) măsuri care trebuie luate în cazul omiterii administrării unei doze sau a mai multor doze;
    (vi) precizări privind riscurile întreruperii tratamentului în cazul în care acestea există;
    (vii) o recomandare specială de a consulta medicul sau farmacistul, după caz, pentru orice clarificare a utilizării medicamentului.
    e) supradozaj – simptomatologie şi măsuri care trebuie luate în caz de   supradozaj;
    f) reacţii adverse care pot să apară în timpul utilizării produsului medicamentos conform prospectului, cu recomandarea ca pacienţii să comunice medicului sau farmacistului oricare din reacţiile adverse care apar în timpul tratamentului şi nu sînt cuprinse în prospect;
    g) păstrare (recomandări privind păstrarea produsului şi respectarea datei de expirare înscrisă pe ambalaj):
    (i) atenţionarea privind utilizarea produsului numai pînă la data de expirare înscrisă pe ambalaj;
    (ii) precauţii privind condiţii speciale de păstrare, atunci cînd este cazul;
    (iii) atenţionări referitoare la modificările care pot fi constatate de utilizator în situaţia deteriorării vizibile a produsului, dacă este cazul;
    (iv) atenţionarea „A nu se lăsa la îndemîna şi vederea copiilor”;
    h) prezentare (ambalaj). Trebuie date informaţii privind ambalajul primar şi/sau secundar conform termenilor standard din Farmacopeea Europeană. Trebuie menţionate toate mărimile de ambalaj. Designul ambalajului trebuie să includă:
    (i) compoziţia calitativă completă (substanţa(ei) activă(e) şi excipienţi) şi compoziţia cantitativă în substanţe active, folosind denumiri comune, pentru fiecare formă de prezentare a medicamentului
    (ii) pentru fiecare formă de prezentare a produsului, forma farmaceutică şi conţinutul în masă, volum sau unităţi de doză şi, după caz, numărul de ambalaje primare conţinute în ambalajul secundar.
    j) numele şi adresa deţinătorului Certificatului  de Înregistrare;
    i) numele şi adresa Producătorului;
    k) data ultimei revizuiri a prospectului;
    2) Prospectul pentru pacient, care însoţeşte ambalajul medicamentului, va fi tipărit cu caractere nu mai mici de
    8 puncte, măsurate în caracter „Times New Roman”, neapropiate, cu un spaţiu cel puţin ordinar (1,0) între linii.
    15. Machete şi mostre de ambalaj (specimene)
    1) Solicitantul trebuie să depună mostre de ambalaj (specimene) şi machete ale ambalajului primar şi secundar.
    2) Informaţiile care apar pe ambalajul tuturor medicamentelor trebuie imprimate cu caractere de minimum 7 puncte măsurate în caracter „Times New Roman”, neapropiate, cu un spaţiu cel puţin ordinar (1,0) între linii.
    3) Informaţia de pe ambalajele medicamentelor trebuie să fie clar vizibilă, uşor de înţeles şi bine imprimată (să nu fie posibilă ştergerea).
    4) Textul de inscripţionare al ambalajului secundar al produsului medicamentos sau, dacă acesta nu există, ambalajul primar, trebuie să conţină următoarele informaţii:
    a) denumirea comercială a produsului medicamentos, urmată de denumirea comună internaţională pentru substanţa activă/substanţele active dacă produsul conţine pînă la trei substanţe active şi dacă denumirea sa comercială este una diferită de cea a substanţei active conţinute;
    b) forma farmaceutică şi conţinutul pe masă, pe volum sau pe numărul de doze ale produsului, după caz;
    c) substanţa activă/substanţele active declarate calitativ şi cantitativ pe unitate de doză, pe unitate de volum sau pe unitate de masă, utilizînd denumirea comună internaţională/denumirile comune internaţionale ale acestora;
    d) lista tuturor excipienţilor pentru medicamentele parenterale, oftalmice şi topice; pentru toate celelalte medicamente trebuie declaraţi pe ambalaj doar excipienţii cunoscuţi ca avînd activitate sau efect propriu;
    e) modul şi calea de administrare, după caz sau atenţionarea „A se citi cu atenţie instrucţiunea (prospectul) înainte de utilizare”.
    f) condiţii speciale de păstrare, dacă este cazul;
    g) o atenţionare specială privind faptul că medicamentul nu trebuie păstrat la îndemîna şi vederea copiilor (ex: „A nu se lăsa la îndemîna şi vederea copiilor”);
    h) alte atenţionări speciale (dacă este cazul) privind medicamentul;
    i) numele şi ţara producătorului şi/sau a deţinătorului certificatului de înregistrare a medicamentului;
    j) numărul seriei de fabricaţie;
    k) data de expirare, în termeni clari (lună, an);
    5) Textul de inscripţionare al blisterelor sau stripurilor care se introduc în ambalaj secundar, trebuie să conţină cel puţin următoarele informaţii:
    1) denumirea comercială a medicamentului, urmată de denumirea comună internaţională pentru substanţa(e) activă(e), dacă produsul conţine pînă la trei substanţe active şi dacă denumirea sa comercială este una diferită de cea a substanţei active conţinute;
    a) conţinutul substanţei active pentru o doză;
    b) numele sau sigla producătorului şi/sau a deţinătorului certificatului de  înregistrare;
    c) numărul seriei de fabricaţie;
    d) data de expirare.
    6) Textul de inscripţionare al ambalajelor primare mici (ex: fiole, flacoane, tuburi etc.) care se introduc în ambalaj secundar, trebuie să conţină cel puţin următoarele informaţii:
    a) denumirea comercială a medicamentului şi, dacă este necesar, calea de administrare;
    b) conţinutul pe masă, volum sau unitatea de doză;
    c) numărul seriei de fabricaţie;
    d) data de expirare.
    16. Informaţii despre experţi
    1) Experţii trebuie să furnizeze rapoarte detaliate ale observaţiilor lor asupra documentelor şi informaţiilor care constituie dosarul pentru autorizare şi, în special, privind modulele 3-5 (documentaţia chimică, farmaceutică şi biologică, documentaţia nonclinică şi, respectiv, documentaţia clinică). Acestor experţi li se cere să se refere la aspectele critice legate de calitatea medicamentului şi de investigaţiile efectuate pe animale şi oameni, să scoată în evidenţă toate datele relevante pentru evaluare.
    2) Aceste cerinţe trebuie satisfăcute prin furnizarea rezumatului global de calitate, a unei prezentări generale nonclinice (datele din studiile efectuate pe animale) şi a unei prezentări generale clinice, care trebuie să fie localizate în modulul 2 al dosarului pentru autorizare. O declaraţie semnată de experţi, împreuna cu informaţiile pe scurt despre nivelul lor educaţional, de instruire şi experienţa profesională, trebuie să fie prezentate în compartimentul informaţii administrative a dosarului pentru autorizare. Experţii trebuie să aibă calificare profesională sau tehnică corespunzătoare. Trebuie să fie declarată relaţia profesională a expertului cu solicitantul.
    17. Cerinţe specifice pentru diferite tipuri de cereri  sînt prezentate la  Capitolul II al prezentelor Norme şi Protocoale.
    18. Evaluarea riscurilor pentru mediu
    1) Unde este cazul, cererile de autorizare trebuie să includă o prezentare a evaluării riscului pentru mediu datorită folosirii şi/sau distrugerii medicamentului şi să se facă propuneri privind recomandările corespunzătoare de etichetare. Trebuie avut în vedere riscul pentru mediu legat de eliberarea medicamentelor care conţin sau constau din organisme modificate genetic (OMG), în conformitate cu prevederile Legii privind securitatea biologică nr.755-XV din 21 decembrie 2001.
    2) Informaţiile legate de riscul pentru mediu se prezintă sub forma unui apendice la compartimentul  informaţii administrative pentru autorizare. Acete informaţii conţin următoarele:
    a) introducere;
    b) copie a eventualei (eventualelor) aprobări în scris pentru determinarea deliberată în mediu a OMG în scopuri legate de cercetare şi dezvoltare;
    a) introducere;
    b) copie a eventualei (eventualelor) aprobări în scris pentru diseminarea deliberată în mediu a OMG  în scopuri legate de cercetare şi dezvoltare;
    c) informaţii referitoare la metodele de detestare şi identificare, precum şi codul unic al OMG, plus orice informaţii suplimentare referitoare la OMG sau la produsul respectiv, relevante pentru evaluarea riscului pentru mediu;
    d) un raport de evacuare a riscurilor pentru mediu (ERM);
    e) luîndu-se în consideraţie informatile de mai sus şi ERM, o concluzie care propune o strategie corespunzătoare de gestionare a riscurilor, ce include, cu privire la OMG şi produsul în cauză, un plan de monitorizare după introducere pe piaţă şi identificarea tuturor informaţiilor specifice care trebuie să figureze în sumarul caracteristicilor produsului, pe eticheta şi în prospectul însoţitor;
    f) măsuri corespunzătoare pentru informarea publicului;
    g) se includ semnătura datată a autorului, informaţii destre pregătirea, formarea şi experienţa profesională a autorului şi o declaraţie cu privire la relaţiile autorului cu solicitantul.
    19. Acest modul are ca scop rezumarea datelor chimice, farmaceutice şi biologice, a datelor nonclinice şi a datelor clinice prezentate în modulele 3-5 format DTC/CTD ale dosarului pentru autorizare şi furnizarea rapoartelor.
    20. Trebuie să fie prezentate şi analizate aspectele critice. Trebuie să fie prezentate rezumatele faptice şi să fie incluse formatele tabelare. Aceste rapoarte trebuie să prezinte referinţe încrucişate la formatele tabelare sau la informaţiile conţinute în documentaţia principală prezentată în modulul 3 (documentaţie chimică, farmaceutică şi biologică), modulul 4 (documentaţie nonclinică) şi modulul 5 (documentaţie clinică).
    21. Rezumatele trebuie să corespundă principiilor de bază şi cerinţelor formulate în continuare:
    1) Cuprins global
    a) Modulul 2 trebuie să conţină un cuprins al documentaţiei ştiinţifice prezentate în modulele 2-5 format DTC/CTD.
    2) Introducere
    b) Trebuie să fie prezentate informaţii privind clasa farmacologică, modul de acţiune şi utilizarea clinică propusă pentru medicamentul pentru care se solicită autorizarea.
    3) Rezumatul global de calitate
    a) Într-un rezumat global de calitate trebuie prezentată o recenzie a informaţiilor legate de datele chimice, farmaceutice şi biologice.
    b) Trebuie evidenţiaţi parametrii şi punctele critice esenţiale privind aspectele de calitate, precum   şi justificarea în cazurile în care nu sînt urmate ghidurile relevante. Acest document trebuie să urmărească domeniul de aplicare şi planul datelor detaliate corespunzătoare, prezentate în compartimentul documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare.
    4) Rezumatul detaliat nonclinic
    a) Este necesară o examinare integrată şi critică a evaluării nonclinice a medicamentului pe animale/in vitro. Trebuie să fie incluse analiza şi justificarea strategiei de testare şi a devierii de la ghidurile relevante.
    b) Cu excepţia produselor medicamentoase biologice, se include o evaluare a impurităţilor şi a produselor de degradare, alături de efectele farmacologice şi toxicologice potenţiale ale acestora.
Trebuie să fie discutate implicaţiile oricăror diferenţe în chiralitate, forma chimică şi profilul impurităţilor dintre compusul folosit în studiile nonclinice şi medicamentul care urmează să fie pus pe piaţa.
    c) Pentru medicamentele biologice trebuie să fie examinată comparabilitatea materialului folosit în studiile nonclinice, studiile clinice şi medicamentul care urmează să fie pus pe piaţă.
    d) Orice excipient nou trebuie să fie subiectul unei examinări de siguranţă specifice.
    e) Caracteristicile medicamentului, astfel cum au fost demonstrate de studiile nonclinice, trebuie să fie definite şi trebuie să fie discutate implicaţiile concluziilor privind siguranţa produsului destinat utilizării clinice la om.
    5) Rezumat detaliat clinic
    a) Rezumatul detaliat clinic este menit să furnizeze o analiză critică a datelor clinice incluse în rezumatul clinic şi în modulul 5 format DTC/CTD. Trebuie să fie prezentată abordarea dezvoltării clinice a medicamentului, inclusiv conceptul studiului critic, deciziile referitoare la studii şi realizarea acestora din urmă.
    b) Trebuie să fie furnizată o scurtă prezentare a concluziilor clinice, incluzînd limitările  importante, precum şi o evaluare a beneficiilor şi riscurilor bazată pe concluziile studiilor clinice. Se cere o interpretare a modului în care concluziile privind eficacitatea şi siguranţa susţin doza propusă şi indicaţiile-ţintă, precum şi o evaluare a felului în care rezumatul caracteristicilor produsului şi alte abordări vor optimiza beneficiile şi vor asigura managementul riscului.
    c) Trebuie să fie explicate problemele de eficacitate şi siguranţă întîmpinate în dezvoltare şi problemele nerezolvate.
    6) Rezumatul nonclinic
    a) Rezultatele studiilor farmacologice, farmacocinetice şi toxicologice realizate pe animale/in vitro trebuie să fie prezentate ca rezumate scrise faptice şi tabelare, care trebuie să fie prezentate în ordinea indicată în anexa nr.2 a Regulamentului cu privire la autorizarea medicamentelor, conţinutul dosarului de autorizare în format DTC/CTD.
    7) Rezumatul clinic
    Trebuie să fie prezentat rezumatul faptic, detaliat, al informaţiilor clinice privind medicamentul care au fost incluse în modulul 5 format DTC/CTD. Acesta trebuie să includă rezultatele tuturor studiilor biofarmaceutice, ale studiilor de farmacologie clinică şi ale studiilor clinice de eficacitate şi siguranţă. Se cere un sinopsis al studiilor individuale.
    Informaţiile clinice în rezumat vor fi prezentate în ordinea indicată în anexa nr.2 a Regulamentului cu privire la autorizarea medicamentelor, conţinutul dosarului de autorizare în format DTC/CTD.
    22. Cuprins: principiile şi cerinţele de bază
    1) Datele chimice, farmaceutice şi biologice furnizate trebuie să includă, pentru substanţa(le) activă(e) şi pentru produsul finit, toate informaţiile relevante cu privire la: dezvoltarea, procesul de fabricaţie, caracterizarea şi proprietăţile, cerinţele şi operaţiile controlului de calitate, stabilitatea, precum şi o descriere a prezentării şi compoziţiei produsului medicamentos finit.
    2) Trebuie să fie prezentate două seturi principale de informaţii: informaţii referitoare la substanţa(le) activă(e), şi respectiv la produsul medicamentos finit.
    3) Prezentul modul va furniza în plus informaţii detaliate privind materiile prime şi de start folosite în timpul operaţiilor de fabricaţie a substanţei(lor) active şi la excipienţii încorporaţi în formularea produsului medicamentos finit.
    4) Toate procedurile folosite pentru fabricaţia şi controlul substanţei/substanţelor active şi medicamentului finit trebuie să fie descrise cu suficiente detalii pentru a da posibilitatea repetării lor în testele de control, realizate la cererea Agenţiei Medicamentului. Toate procedurile de testare trebuie să corespundă nivelului progresului ştiinţific al momentului şi trebuie să fie validate. Trebuie prezentate rezultatele studiilor de validare, în cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Europeană, această descriere trebuie să fie înlocuită de referinţe detaliate adecvate pentru monografia/(le) şi capitolul(le) general(le).
    5) Monografiile Farmacopeei Europene trebuie să fie aplicabile tuturor substanţelor, formelor şi preparatelor farmaceutice care rezultă din acestea, în cazul cînd acestea nu sînt incluse în ediţia curentă a  Farmacopeei Europene se aplică prevederele ordinului Ministerului Sănătăţii nr. 113 din 17.02.2011  “Cu privire la aprobarea Farmacopeelor de referinţă în Republica Moldova”.
    6) Cu toate acestea, în cazul în care o materie din Farmacopeea Europeană a fost preparată printr-o metodă care ar putea să lase impurităţi ce nu sînt controlate în monografia farmacopeei, trebuie să se declare impurităţile respective şi limitele maxime admise ale acestora şi să se descrie o metodă corespunzătoare de analiză. În cazurile în care o specificaţie dintr-o monografie din Farmacopeea Europeană ar putea să fie insuficientă pentru asigurarea calităţii substanţei, Agenţia Medicamentului va cere solicitantului mai multe specificaţii corespunzătoare. Agenţia Medicamentului informează autorităţile care răspund de farmacopeea în cauză. Solicitantul prezintă autorităţilor acelei farmacopei detalii privind presupusa insuficienţă şi specificaţiile suplimentare aplicate.
    7) Pentru metodele analitice incluse în Farmacopeea Europeană, descrierea menţionată se poate înlocui printr-o trimitere detaliată la monografie(ii) şi la capitolul(ele) general(e).
    8) În cazul în care materiile prime şi de start, substanţa(le) activă(e) sau excipientul(ţii) nu sînt descrişi în Farmacopeea Europeană,  solicitantul prezintă o copie a monografiei însoţită de validarea metodelor analitice cuprinse în monografie.
    9) Cînd substanţa activă şi/sau materia/materiile primă/prime şi de start sau excipientul/excipienţii este/sînt subiectul unei monografii a Farmacopeei Europene, solicitantul poate să depună o cerere pentru un certificat de conformitate care, atunci cînd este acordat de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor [European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM)], trebuie să fie prezentat în secţiunea relevantă a prezentului modul. Certificatele de conformitate cu o monografie a Farmacopeei Europene pot înlocui datele relevante ale secţiunilor corespunzătoare descrise în prezentul modul. Fabricantul trebuie să-i dea solicitantului asigurarea scrisă, că procesul de fabricaţie nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de către EDQM.
    10) Pentru o substanţă activă bine definită, producătorul substanţei active sau solicitantul poate prezenta:
    a) descrierea detaliată a metodei de fabricaţie;
    b) controlul calităţii pe parcursul procesului de fabricaţie şi
    c) validarea procesului
într-un document separat, transmis direct Agenţiei Medicamentului de către fabricantul substanţei active, sub forma Dosarului standard al substanţei active [Active Substance Master File (ASMF)].
    11) Totuşi, în acest caz, producătorul trebuie să furnizeze solicitantului toate datele care pot fi necesare mai tîrziu pentru a-şi asuma responsabilitatea în legătură cu medicamentul respectiv. Producătorul trebuie să confirme în scris solicitantului faptul că el se angajează să asigure reproductibilitatea de la serie la serie şi să nu modifice procesul de fabricaţie sau specificaţiile fără să-l informeze pe solicitant. Documentele şi informaţiile pentru susţinerea cererii în cazul unei astfel de schimbări trebuie să fie furnizate Agenţiei Medicamentului; aceste documente şi informaţii vor fi furnizate, de asemenea, şi solicitantului, atunci cînd ele privesc partea deschisă a Dosarului standard al substanţei active.
    12) Măsuri specifice privind prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale (materiale provenite de la rumegătoare): la fiecare etapă a procesului de fabricaţie solicitantul trebuie să demonstreze conformitatea materialelor folosite cu Norma sanitar-veterinară privind stabilirea regulilor de control şi supraveghere a unor encefalopatii spongiforme transmisibile (Hotărîrea Guvernului  nr. 1081 din 22.09.2008). Demonstrarea conformităţii cu norma menţionată poate fi făcută fie, de preferinţă, prin prezentarea unui certificat de conformitate cu monografia relevantă a Farmacopeei Europene, care a fost acordat de către EDQM, fie prin prezentarea de date ştiinţifice care să demonstreze această conformitate.
    13) Pentru agenţii adventiţiali trebuie prezentate informaţii care să evalueze riscul cu privire la potenţiala contaminare cu agenţi adventiţiali, fie ca ei sînt nonvirali sau virali, astfel cum este prevăzut în ghidurile relevante, precum şi în monografiile şi capitolele generale relevante ale Farmacopeei Europene.
    14) Orice aparat special şi orice echipament care poate fi folosit în oricare etapă a procesului de fabricaţie şi în operaţiunile de control al medicamentului trebuie să fie descrise cu detaliile adecvate.
    15) După caz şi atunci cînd este necesar, se furnizează un marcaj impus de legislaţia naţională referitoare la dispozitivele medicale.
    23. Substanţa(ele) activă(e)
    (Informaţii generale şi informaţii privind materiile prime şi de start):
    1) Trebuie prezentate informaţii privind nomenclatura substanţei active, inclusiv denumirea comună internaţională (DCI-ul), denumirea din Farmacopeea Europeană, dacă este relevantă, şi denumirea chimică.
    a) Trebuie să fie prezentate formula structurală, inclusiv stereochimia relativă şi absolută, formula moleculară şi masa moleculară relativă. Pentru medicamentele obţinute prin biotehnologie, dacă este cazul, trebuie prezentată schematic secvenţa aminoacizilor şi masa moleculară relativă.
    Pentru medicamentele biologice trebuie prezentată o listă cu proprietăţile fizico-chimice şi alte proprietăţi relevante ale substanţei active, inclusiv activitatea biologică.
    2) În înţelesul prezentelor norme şi protocoale, prin materii de start se înţelege toate materiile din care este fabricată sau extrasă substanţa activă.
    a) Pentru medicamentele biologice, prin materii de start se înţelege orice substanţă de origine biologică, cum sînt microorganismele, organele şi ţesuturile de origine animală sau vegetală, celule sau fluide (inclusiv sînge sau plasmă) de origine umană ori animală, construcţii celulare de biotehnologie (substraturi celulare, fie că sînt recombinante sau nu, inclusiv celule primare).
    Un medicament biologic este un produs a cărui substanţă activă este o substanţa biologică. O substanţă biologică este o substanţă care este produsă sau extrasă dintr-o sursă biologică şi care necesită pentru caracterizarea ei şi pentru determinarea calităţii ei o combinaţie de teste fizico-chimice şi biologice, împreună cu procesul de fabricaţie şi controlul acestuia. Sînt considerate medicamente biologice următoarele: medicamentele imunologice şi medicamentele derivate din sînge uman şi plasma umană, aşa cum sînt definite în Capitolul I,  Secţiunea 2 din Regulamentul cu privire la autorizarea medicamentelor; medicamente realizate cu ajutorul unuia dintre următoarele procedee biotehnologice: — tehnologia ADN-ului recombinant;— expresia controlată a codificării genelor pentru proteine biologic active în procariote şi eucariote inclusiv celule transformate de mamifere; — metode pe bază de hibridoame şi anticorpi monoclonali; medicamentele pentru terapie avansată, astfel cum sînt definite în capitolul IV din prezentele norme şi protocoale.
    Orice alte substanţe folosite pentru fabricaţia sau extracţia substanţei(lor) active, dar de la care substanţa activă nu derivă direct, cum sînt reactivii, mediile de cultură, serul fetal de viţel, aditivii şi tampoanele implicate în cromatografie etc., sînt cunoscute ca materii prime.
    24. Procesul de fabricaţie a substanţei(lor) active:
    1) Descrierea procesului de fabricaţie a substanţei(lor) active reprezintă angajamentul solicitantului pentru fabricarea substanţei active. Pentru a descrie într-un mod adecvat procesul de fabricaţie şi controlul procesului, trebuie furnizate informaţiile corespunzătoare stabilite în ghidurile publicate de Agenţia Medicamentului /EMEA.
    2) Trebuie enumerate toate materialele necesare pentru fabricarea substanţei(lor) active, identificîndu-se unde se foloseşte fiecare material în proces. Trebuie prezentate informaţii privind calitatea şi controlul acestor materiale. Trebuie prezentate informaţii care să demonstreze că materialele satisfac standardele corespunzătoare pentru utilizarea cărora le este destinată.
    a) Materiile prime trebuie să fie enumerate, iar calitatea şi controlul acestora trebuie să fie susţinute prin documente.
    b) Trebuie să fie furnizate numele, adresa şi responsabilitatea fiecărui fabricant, inclusiv ale contractorilor, şi adresa fiecărui loc de fabricaţie propus sau spaţiu implicat în fabricare şi testare.
    3) Pentru medicamentele biologice trebuie să se aplice următoarele standarde suplimentare:
    a) Trebuie descrise şi documentate originea şi istoria materiilor de start.
    b) Referitor la măsurile specifice de prevenire a transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul trebuie să demonstreze că substanţa activă este conformă cu Norma sanitar-veterinară privind stabilirea regulilor de control şi supraveghere ale unor encefalopatii spongiforme transmisibile.
    c) Cînd se folosesc bănci de celule, trebuie să se demonstreze că la nivelul de pasaj pentru fabricaţie şi după aceasta, caracteristicile celulelor au rămas neschimbate.
    d) Materialele de sămînţă, băncile de celule, amestecurile de ser sau de plasmă şi alte materiale de origine biologică şi, oricînd este posibil, materialele din care ele sînt derivate trebuie să fie testate pentru agenţi adventiţiali.
    e) Dacă prezenţa agenţilor adventiţiali, potenţial patogeni este inevitabilă, materialul respectiv trebuie să fie folosit numai cînd procesarea ulterioară asigură eliminarea şi/sau inactivarea lor şi aceasta trebuie să fie validată.
    f) Oricînd este posibil, producţia vaccinului trebuie să se bazeze pe un sistem lot de sămînţa şi pe bănci de celule stabilizate. Pentru vaccinuri virale şi bacteriene, caracteristicile agentului infecţios trebuie să fie demonstrate pe sămînţă, în plus, pentru vaccinurile vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare trebuie să fie demonstrata pe sămînţă; dacă această dovadă nu este suficientă. Caracteristicile de atenuare trebuie să fie demonstrate şi în etapa de fabricaţie.
    g) Pentru medicamentele derivate din sînge sau plasmă umană, originea, criteriile şi procedurile pentru colectarea, transportul şi păstrarea materialului de start trebuie să fie descrise şi documentate în acord cu prevederile formulate în Capitolul III din prezentele norme şi protocoale.
    h) Trebuie să fie descrise instalaţiile şi echipamentul de fabricaţie.
    4) Testele şi criteriile de acceptabilitate folosite la fiecare etapă critică, informaţiile privind calitatea şi controlul produşilor intermediari şi studiile de validare şi/sau de evaluare a procesului trebuie să fie prezentate în mod adecvat.
    5) dacă prezenţa agenţilor adventiţiali potenţial patogeni este inevitabilă, materialul respectiv trebuie să fie folosit numai cînd procesarea ulterioară asigură eliminarea şi/sau inactivarea lor şi aceasta trebuie să fie validată în secţiunea care tratează evaluarea siguranţei virale.
    6) Trebuie prezentate o descriere şi un comentariu asupra schimbărilor semnificative aduse procesului de fabricaţie în timpul dezvoltării şi/sau asupra locului de fabricaţie a substanţei active.
    25. Caracterizarea substanţei(lor) active
    1) Trebuie să fie prezentate datele care evidenţiază structura şi alte caracteristici ale substanţei(lor) active.
    2) Trebuie să fie prezentate confirmări ale structurii substanţei(lor) active bazate pe orice metode fizico-chimice şi/sau imuno-chimice şi/sau biologice, precum şi informaţii privind impurităţile.
    26. Controlul substanţei(lor) active
    1) Trebuie să fie prezentate informaţii detaliate privind specificaţiile folosite în controlul de rutină al substanţei(lor) active, justificarea alegerii acestor specificaţii, metodele de analiză şi validarea lor.
    2) Trebuie să fie prezentate rezultatele controlului efectuat pe serii individuale fabricate în timpul dezvoltării.
    27. Standarde şi materiale de referinţă
    1) Trebuie să fie descrise în detaliu standardele şi preparatele de referinţă. Unde este relevant, trebuie să se folosească materialul chimic şi biologic de referinţă al Farmacopeei Europene.
    28. Recipientul şi sistemul de închidere al substanţei active
    1) Trebuie să fie prezentată o descriere a recipientului şi a sistemului/sistemelor de închidere, precum şi specificaţiile acestora.
    29. Stabilitatea substanţei(lor) active
    1) Trebuie să fie prezentate în rezumat tipurile de studii efectuate, protocoalele folosite şi rezultatele acestor studii.
    2) Trebuie să fie prezentate într-un format adecvat rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, incluzînd infor- maţii privind procedurile analitice folosite pentru generarea datelor şi validarea acestor proceduri.
    3) După autorizare, trebuie să fie prezentate protocolul privind stabilitatea postautorizare şi angajamentul privind stabilitatea.
    30. Produsul medicamentos finit. Descrierea şi compoziţia produsului medicamentos finit:
    1) Trebuie să fie prezentate o descriere a medicamentului finit şi a compoziţiei acestuia.
    2) Informaţiile trebuie să includă descrierea formei farmaceutice şi compoziţia cu toţi constituenţii medicamentului finit, cantitatea acestora pe unitatea dozată, funcţia constituenţilor:
    a) substanţa(le) activă(e);
    b) constituenţii excipientului/excipienţilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea folosită, inclusiv coloranţi, conservanţi, adjuvanţi, stabilizanţi, agenţi de îngroşare, emulgatori, aromatizanti şi corectori de gust etc.;
    c) constituenţii destinaţi a fi ingeraţi sau administraţi pacientului pe altă cale, care acoperă medicamentul la exterior (capsule tari, capsule moi, capsule rectale, comprimate acoperite, comprimate filmate etc.);
    d) aceste informaţii trebuie să fie suplimentate cu orice date relevante privind tipul de recipient şi, unde este cazul, modul de închidere, împreuna cu detalii ale dispozitivelor cu care va fi folosit sau administrat medicamentul şi care vor fi furnizate împreună cu medicamentul.
    3) În descrierea constituenţilor medicamentului trebuie să fie folosită “terminologia uzuală”:
    a) în privinţa substanţelor care figurează în Farmacopeea Europeană sau, conform Farmacopeelor de referinţă aprobate în Republica Moldova, titlul principal al monografiei în cauză, cu trimitere la farmacopeea respectivă;
    b) în privinţa altor substanţe, denumirea comună internaţională (DCI) recomandată de Organizaţia Mondiala a Sănătaţii (OMS) sau, dacă aceasta nu există, desemnarea ştiinţifică exactă; substanţele care nu au DCI sau o desemnare ştiinţifică exactă, trebuie să fie descrise printr-o declaraţie despre modul în care, şi din ce au fost preparate, suplimentată, unde este cazul, cu orice detalii relevante;
    c) în privinţa coloranţilor, desemnarea lor prin codul “E” stabilit pentru aceştia în directive europene, transpuse în Republica Moldova prin hotărîrea medicului-şef  sanitar de stat nr. 05a-00 din 17.12.2001 “Cu privire la aprobarea şi implementarea “Regulilor şi a normelor sanitare privind aditivii alimentari”.”
    4) În scopul redării „compoziţiei cantitative” a substanţei(lor) active din medicamentul finit, este necesar, în funcţie de forma farmaceutică respectivă, să se specifice masa sau numărul de unităţi de activitate biologică, fie pe unitatea de doză, fie pe unitatea de masă ori de volum a fiecărei substanţe active.
    5) Substanţele active prezente sub formă de compuşi sau derivaţi trebuie să fie desemnate cantitativ prin masa lor totală şi, dacă este necesar sau relevant, prin masa entităţii ori entităţilor active ale moleculei.
    6) Pentru medicamentele ce conţin o substanţă activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri de autorizare în Republica Moldova, declararea cantitativă a unei substanţe active, care este o sare sau un hidrat, trebuie să fie exprimată sistematic în termenii masei entităţii sau entităţilor active din moleculă. Toate medicamentele autorizate ulterior în Republica Moldova trebuie să conţină compoziţia lor declarată în acelaşi fel pentru aceeaşi substanţă activă.
    7) Pentru substanţele care nu pot fi definite molecular trebuie folosite unităţile de activitate biologică. Cînd o unitate internaţională de activitate biologică a fost definită de OMS, aceasta este cea care trebuie folosită. Cînd nu a fost definită nici o unitate internaţională, unităţile de activitate biologică trebuie exprimate în aşa fel încît să furnizeze informaţii lipsite de ambiguitate asupra activităţii substanţelor prin folosirea, unde este cazul, a unităţilor Farmacopeei Europene.
    31. Dezvoltarea farmaceutică
    1) Acest capitol trebuie dedicat informaţiilor privind studiile de dezvoltare conduse pentru a stabili ca o anumită formă farmaceutică, formulare, un anumit proces de fabricaţie, recipient şi sistem de închidere, anumite atribute microbiologice şi instrucţiuni de folosire sînt adecvate scopului pentru care sînt destinate, care este specificat în dosarul pentru autorizare.
    2) Studiile descrise în prezentul capitol sînt distincte de testele de control de rutină efectuate conform specificaţiilor. Parametrii critici ai formulării şi atributele procesului care pot influenţa reproductibilitatea seriei, performantele medicamentului şi calitatea medicamentului trebuie să fie identificaţi şi descrişi. Datele suplimentare de susţinere, cînd este cazul, trebuie să se refere la capitolele relevante din compartimentul documentaţiei nonclinice a dosarului pentru autorizare (rapoartele studiului nonclinic) şi din modulul 5 (rapoartele studiului clinic) ale dosarului pentru autorizare:
    a) Compatibilitatea substanţei active cu excipienţii, precum şi caracteristicile fizico-chimice-cheie ale substanţei active, care pot influenţa realizarea produsului finit sau compatibilitatea diferitelor substanţe active una cu alta, în cazul produselor în combinaţie, trebuie susţinute cu documente.
    b) Alegerea excipienţilor, în special în legătură cu funcţiile respective ale acestora, şi concentraţia lor trebuie susţinute cu documente.
    c) Trebuie să fie furnizată o descriere a dezvoltării produsului finit, luîndu-se în considerare calea de administrare şi utilizarea propusă.
    d) Orice supradozare în formulare/formulări trebuie să fie justificată.
    e) În ceea ce priveşte proprietăţile fizico-chimice şi biologice, orice parametru relevant pentru performanţa produsului finit trebuie să fie prezentat şi susţinut cu documente.
    f) Selectarea şi optimizarea procesului de fabricaţie, precum şi diferenţele dintre procesul/procesele de fabricaţie folosit/folosite pentru a produce seriile clinice esenţiale şi procesul folosit pentru fabricaţia medicamentului finit trebuie să fie prezentate.
    g) Caracterul adecvat al recipientului şi sistemului de închidere folosit pentru păstrare, transport şi utilizare a produsului finit trebuie să fie susţinut cu documente. Trebuie luată în considerare o posibilă interacţiune între medicament şi recipient.
    h) Atributele microbiologice ale formei farmaceutice referitoare la produsele nesterile şi sterile trebuie să fie în acord şi trebuie să fie susţinute cu documente conform prevederilor Farmacopeei Europene.
    i) Pentru a furniza informaţii adecvate şi de susţinere în vederea etichetării, compatibilitatea produsului finit cu solventul/solvenţii de reconstituire sau cu dispozitivele de dozare trebuie să fie susţinută cu documente.
    32. Procesul de fabricaţie a produsului finit
    1) Descrierea metodei de fabricaţie care însoţeşte cererea pentru autorizare trebuie să fie prezentată în aşa fel încît să prezinte un sinopsis adecvat al naturii operaţiilor folosite.
    2) În acest scop, descrierea metodei de fabricaţie trebuie să includă cel puţin:
    a) menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, incluzînd controalele de proces şi criteriile corespunzătoare de acceptabilitate, astfel încît să se poată face o evaluare dacă procesele folosite în fabricarea formei farmaceutice ar putea produce o schimbare nefavorabilă a constituenţilor;
    b) în cazul fabricaţiei continue, detalii complete privind precauţiile luate pentru a asigura omogenitatea produsului finit;
    c) studii experimentale pentru validarea procesului de fabricaţie, unde se foloseşte o metodă nonstandard de fabricaţie sau unde acesta este esenţial pentru produs;
    d) pentru medicamentele sterile, detalii ale proceselor de sterilizare şi/sau procedurile aseptice folosite;
    e) o formulă detaliată a seriei.
    3) Trebuie să fie prezentate numele, adresa şi responsabilitatea fiecărui fabricant, incluzînd contractorii, şi fiecare loc de fabricaţie propus sau instalaţie folosită la fabricaţie şi testare.
    4) Trebuie să fie incluse informaţii referitoare la testele de control al produsului, care pot fi efectuate într-o etapă intermediară a procesului de fabricaţie, în vederea asigurării consistenţei procesului de fabricaţie.
    a) Aceste teste sînt esenţiale pentru verificarea conformităţii medicamentului cu formula, atunci cînd, în mod excepţional, un solicitant propune o metodă analitică pentru testarea produsului finit, care nu include dozarea tuturor substanţelor active (sau a tuturor excipienţilor supuşi aceloraşi exigente ca şi substanţele active).
    b) La fel se procedează atunci, cînd controlul de calitate al produsului finit depinde de testele de control din timpul procesului, în special dacă medicamentul este în esenţă definit de metoda lui de preparare.
    5) Trebuie să fie prezentate descrierea, documentaţia şi rezultatele studiilor de validare pentru etapele critice sau pentru dozările critice folosite în procesul de fabricaţie.
    33. Controlul excipienţilor:
    1) Toate materialele necesare în scopul fabricaţiei excipientului/excipienţilor trebuie să fie listate, identificîndu-se unde se foloseşte fiecare material în proces. Trebuie să fie prezentate informaţii privind calitatea şi controlul acestor materiale, precum şi informaţii care să demonstreze că materialele întrunesc standardele adecvate scopului pentru care sînt destinate.
    a) Coloranţii îndeplinesc, în toate cazurile, cerinţele  indicate în directive europene, transpuse în Republica Moldova prin hotărîrea medicului-şef sanitar de stat  nr. 05a-00 din 17.12.2001 “Cu privire la aprobarea şi implementarea “Regulilor şi a normelor sanitare privind aditivii alimentari”.
    2) Pentru fiecare excipient, specificaţiile şi justificările lor trebuie să fie detaliate. Procedurile analitice trebuie să fie descrise şi validate corespunzător.
    3) Trebuie să fie acordată o atenţie specială excipienţilor de origine animală sau umană.
    a) Referitor la masurile specifice pentru prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul trebuie să demonstreze, de asemenea, pentru excipienţi că medicamentul este fabricat în acord cu Norma sanitar-veterinară privind stabilirea regulilor de control şi supraveghere ale unor encefalopatii spongiforme transmisibile.
    b) Demonstrarea conformităţii cu ghidul menţionat mai sus poate fi făcută prin depunerea fie, preferabil, a unui certificat de conformitate cu monografia relevantă pentru encefalopatiile spongiforme animale transmisibile din Farmacopeea Europeană, fie prin prezentarea de date ştiinţifice care să demonstreze această conformitate.
    4) Excipienţi noi:
    a) Pentru excipientul sau excipienţii folosiţi prima dată într-un medicament sau pentru o cale nouă de administrare, detalii complete ale fabricaţiei, caracterizării şi controalelor cu referire la susţinerea datelor de siguranţă, atît nonclinice, cît şi clinice, trebuie să fie prezentate în acord cu formatul descris anterior pentru substanţa activă.
    b) Trebuie să fie prezentat un document conţinînd informaţii chimice, farmaceutice şi biologice detaliate. Aceste informaţii trebuie să fie prezentate într-un format care să respecte aceeaşi ordine ca în capitolul dedicat substanţei(lor) active din compartimentul documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare.
    c) Informaţiile privind excipientul sau excipienţii noi trebuie să fie prezentate într-un document de sine stătător, urmărindu-se formatul descris în paragrafele anterioare. În cazul în care solicitantul diferă de fabricantul noului excipient, respectivul document de sine stătător trebuie să fie pus la dispoziţie solicitantului pentru a fi depus la Agenţia Medicamentului.
    d) Informaţii suplimentare privind studiile de toxicitate cu noul excipient trebuie să fie prezentate în compartimentul documentaţiei nonclinice a dosarului pentru autorizare.
    e) Studiile clinice trebuie să fie prezentate în modulul 5.
    34. Controlul produsului medicamentos finit
    1) Pentru controlul medicamentului finit, o serie a medicamentului este o entitate care cuprinde toate unităţile unei forme farmaceutice, care sînt fabricate din aceeaşi cantitate iniţială de material şi care au suferit aceleaşi serii de operaţii de fabricaţie şi/sau sterilizare, sau, în cazul unui proces de fabricaţie continuu, toate unităţile fabricate într-o perioadă de timp dată.
    2) Dacă nu există o justificare adecvată, deviaţia maximă acceptabilă în conţinutul substanţei active din produsul finit nu trebuie să depăşească ± 5% la data fabricaţiei.
    3) Trebuie să fie prezentate informaţii detaliate privind specificaţiile (la eliberare şi pe perioada de valabilitate), justificarea alegerii lor, metodele de analiză şi validarea lor.
    35. Standarde sau materiale de referinţă
    Preparatele şi standardele de referinţă folosite pentru testarea medicamentului finit trebuie să fie identificate şi descrise în detaliu, dacă nu au fost furnizate anterior în secţiunea referitoare la substanţa activă.
    36. Recipientul şi sistemul de închidere ale produsului medicamentos finit:
    1) Trebuie să fie prezentată o descriere a recipientului/recipientelor şi sistemului/sistemelor de închidere, incluzînd identitatea fiecărui material de ambalaj primar şi specificaţiile sale.
    2) Specificaţiile trebuie să includă descrierea şi identificarea. După caz, trebuie incluse metodele care nu corespund unei farmacopei (cu validarea).
    3) Pentru materialele nefuncţionale de ambalare exterioară trebuie furnizată doar o scurtă descriere. Pentru materialele funcţionale de ambalare exterioară trebuie furnizate informaţii suplimentare.
    37. Stabilitatea produsului medicamentos finit:
    1) Trebuie să fie prezentate în rezumat tipurile de studii efectuate, protocoalele folosite şi rezultatele studiilor.
    2) Trebuie să fie prezentate într-un format corespunzător rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, incluzînd informaţii privind procedurile analitice folosite pentru generarea datelor şi validarea acestor proceduri; în cazul vaccinurilor, trebuie să fie prezentate (unde este cazul) informaţii privind stabilitatea cumulativă.
    3) Trebuie să fie furnizate protocolul de stabilitate post-autorizare şi angajamentul privind stabilitatea.
    38. Cuprins: Principii de baza şi cerinţe:
    1) Testele farmacologice şi toxicologice trebuie să prezinte:
    a) toxicitatea potenţială a produsului şi orice efecte toxice periculoase sau nedorite, care pot apărea în condiţiile propuse de utilizare la om; acestea trebuie să fie evaluate în relaţie cu condiţia patologică implicată;
    b) proprietăţile farmacologice ale produsului atît în relaţie calitativă, cît şi cantitativă cu utilizarea propusă la om. Toate rezultatele trebuie să fie credibile şi de aplicabilitate generală. Oricînd este cazul, trebuie să fie folosite proceduri matematice şi statistice în proiectarea metodelor experimentale şi în evaluarea rezultatelor.
    2) În plus, este necesar ca specialiştilor clinicieni să li se dea informaţii despre potenţialul terapeutic şi toxicologic al produsului.
    3) Pentru medicamentele biologice, cum sînt medicamentele imunologice şi medicamentele derivate din plasmă sau sînge uman, cerinţele prezentului modul pot să fie adaptate pentru produse individuale; de aceea, programul de testare realizat trebuie să fie justificat de solicitant.
    4) În stabilirea programului de testare, trebuie să fie luate în considerare următoarele:
    a) toate testele care necesită administrarea repetată a produsului trebuie să fie concepute pentru a lua în considerare posibila inducţie de anticorpi şi posibila interferenţă cu aceştia;
    b) trebuie să fie luată în considerare examinarea funcţiei de reproducere, a toxicităţii embriofetale şi perinatale, a potenţialului mutagenic şi carcinogenic. Cînd sînt incriminaţi alţi constituenţi decît substanţele active, validarea eliminării lor poate înlocui studiul.
    5) În cazul unui excipient folosit pentru prima dată în domeniul farmaceutic trebuie să fie investigate toxicologia şi farmacocinetica acestuia.
    6) Unde există o posibilitate de degradare semnificativă în timpul păstrării unui medicament, trebuie să fie luată în considerare toxicologia produşilor de degradare.
    39. Farmacologie
    1) Studiul de farmacologie trebuie să urmeze două direcţii de abordare:
    a) în primul rînd, acţiunile privind utilizarea terapeutică propusă trebuie să fie investigate şi descrise în mod adecvat. Unde este posibil, trebuie să fie folosite dozările recunoscute şi validate, atît in vivo cît şi in vitro. Tehnicile experimentale noi trebuie să fie descrise cu astfel de detalii încît să permită reproducerea lor. Rezultatele trebuie să fie exprimate în termeni cantitativi, utilizîndu-se de exemplu curbe doza-efect, curbe timp-efect etc. Oricînd este posibil, trebuie să fie efectuate comparaţii cu datele referitoare la substanţa sau substanţele cu acţiune terapeutica similara;
    b) în al doilea rînd, solicitantul trebuie să investigheze potenţialele efecte farmacodinamice nedorite ale substanţei asupra funcţiilor fiziologice. Aceste investigaţii trebuie să fie realizate la expuneri în domeniul terapeutic şi peste acesta. Tehnicile experimentale, dacă nu sînt proceduri standard, trebuie să fie descrise cu astfel de detalii încît să permită reproducerea lor şi investigatorul trebuie să le stabilească validitatea. Orice modificare suspectată a răspunsurilor rezultate din administrarea repetată a substanţei trebuie să fie investigată.
    2) Pentru interacţiunea farmacodinamică a medicamentului pot fi sugerate teste privind asocierea substanţelor active, avîndu-se în vedere fie premisele farmacologice, fie indicaţiile efectului terapeutic. În primul caz, studiul farmacodinamic trebuie să demonstreze acele interacţiuni care ar putea face asocierea valoroasă în utilizarea terapeutică. În al doilea caz, cînd justificarea ştiinţifică pentru asociere este căutată prin experiment terapeutic, investigarea trebuie să determine dacă efectele aşteptate de la asociere pot fi demonstrate la animale şi trebuie să fie investigată cel puţin importanţa oricăror efecte colaterale.
    40. Farmacocinetica
    1) Farmacocinetica reprezintă studiul evoluţiei substanţei active şi a metaboliţilor ei în organism şi acoperă studiul absorbţiei, distribuţiei, metabolismului (biotransformării) şi al excreţiei acestor substanţe.
    2) Studiul acestor faze diferite poate fi efectuat, în principal, prin metode fizice, chimice sau biologice, precum şi prin observarea activităţii farmacodinamice reale a substanţei însuşi.
    3) Informaţii cu privire la distribuţie şi eliminare sînt necesare în toate cazurile în care astfel de date sînt indispensabile pentru a determina dozajul la om şi în cazul substanţelor chimioterapice (antibiotice etc.) şi al substanţelor a căror utilizare depinde de efectele lor nonfarmacodinamice (de exemplu, numeroşi agenţi de diagnostic etc.).
    4) Pot fi, de asemenea, realizate studii in vitro, cu avantajul folosirii materialului uman pentru comparaţie cu materialul animal (de exemplu, legare de proteine, metabolism, interacţiune medicament-medicament).
    5) Este necesară investigaţia farmacocinetică a tuturor substanţelor active. În cazul combinaţiilor noi de substanţe cunoscute, care au fost investigate în acord cu prevederile prezentelor norme şi protocoale, studiile farmacocinetice pot să nu fie cerute, dacă testele de toxicitate şi experimentările terapeutice justifică omiterea acestora.
    6) Programul farmacocinetic trebuie să fie conceput astfel încît să permită compararea şi extrapolarea dintre animal şi om.
    41. Toxicologie
    1) Toxicitatea după doză unică:
    a) Testul de toxicitate după doză unică se referă la studiul calitativ şi cantitativ al reacţiilor toxice care pot rezulta dintr-o singură administrare a substanţei sau substanţelor active conţinute în medicament, în proporţiile şi în starea fizico-chimică în care este/sînt efectiv prezentă/prezente în produsul respectiv.
    b) Testul de toxicitate după doza unică trebuie să fie realizat în acord cu ghidurile relevante publicate de EMEA.
    2) Toxicitatea după doze repetate:
    a) Testele de toxicitate după doze repetate sînt concepute pentru a pune în evidentă orice modificări fiziologice şi/sau anatomopatologice induse de administrarea repetată a unei substanţe active sau a unei combinaţii de substanţe active care se examinează şi pentru a determina modul în care aceste modificări sînt legate de dozaj.
    b) În general este recomandabil să se efectueze două teste: unul pe termen scurt, cu o durată de două pînă la patru săptămîni şi celalalt pe termen lung. Durata celui din urmă depinde de condiţiile administrării clinice. Scopul său este descrierea potenţialelor efecte adverse cărora trebuie să li se acorde atenţie în studiile clinice. Durata este definită în ghidurile relevante publicate de EMEA.
    3) Genotoxicitatea:
    a) Obiectivele studiului privind potenţialul mutagenic şi clastogenic sînt punerea în evidenţă a modificărilor pe care le poate cauza o substanţă în materialul genetic al indivizilor sau al celulelor. Substanţele mutagene pot prezenta un risc pentru sănătate, întrucît expunerea la o substanţă mutagenă prezintă riscul inducerii mutaţiei în celulele de reproducere, cu posibilitatea de dereglări ereditare şi cu riscul mutaţiilor somatice, incluzîndu-le pe cele care conduc la cancer. Aceste studii sînt obligatorii pentru orice substanţă nouă.
    4) Potenţialul carcinogenic. În mod normal trebuie să fie solicitate teste care să evidenţieze efectele carcinogenice:
    a) aceste studii trebuie să fie efectuate pentru orice medicament a cărui utilizare clinică aşteptată este pentru o perioadă prelungită din viaţa unui pacient fie într-o manieră continuă, fie într-o manieră repetată intermitent;
    b) aceste studii sînt recomandate pentru acele medicamente pentru care există îngrijorare cu privire la potenţialul lor carcinogenic, de exemplu pentru produse din aceeaşi clasă sau cu structură similară ori pentru dovezile din studiile de toxicitate după doză repetată;
    c) nu sînt necesare studii pentru compuşii care sînt neechivoc genotoxici, întrucît se presupune că ei sînt carcinogeni transspecii, implicînd un risc la om. Dacă un astfel de medicament este destinat să fie administrat ca tratament de lungă durată la om, poate fi necesar un studiu pe termen lung pentru detectarea efectelor tumorigene precoce.
    5) Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării:
    a) Investigarea unei posibile deteriorări a funcţiei de reproducere la masculi sau la femele, precum şi a efectelor nocive asupra urmaşilor trebuie să fie efectuată prin teste adecvate.
    b) Aceste teste cuprind studii ale efectului asupra funcţiei de reproducere la masculi sau la femele la vîrsta adultă, studii ale efectelor toxice şi teratogene în toate etapele de dezvoltare de la concepţie la maturitatea sexuală, precum şi efectele latente, cînd medicamentul supus investigării este administrat la femei în timpul sarcinii.
    c) Omiterea acestor studii trebuie să fie justificată în mod adecvat.
    d) În funcţie de utilizarea indicată pentru medicament, pot fi justificate studii suplimentare care să se adreseze dezvoltării, atunci cînd medicamentul se administrează copiilor.
    e) Studiile de toxicitate embriofetală trebuie să fie efectuate în mod normal pe două specii de mamifere, dintre care una trebuie să fie alta decît o specie de rozătoare. Studiile peri-şi postnatale trebuie să fie conduse pe cel puţin una dintre specii. Dacă se cunoaşte ca metabolismul unui medicament pe anumite specii este similar cu cel al omului, se recomandă să se includă acele specii. Se recomandă, de asemenea, ca una dintre specii să fie aceeaşi cu una dintre speciile utilizate în studiile de toxicitate după doze repetate.
    f) Atunci cînd se stabileşte proiectul studiului trebuie să fie luat în considerare nivelul de cunoaştere ştiinţifică din momentul în care a fost depusă cererea.
    6) Toleranţa locală
    a) Scopul studiilor de toleranţă locală este de a stabili dacă medicamentele (atît substanţele active, cît şi excipienţii) sînt tolerate la locurile din organism care pot veni în contact cu medicamentul, ca rezultat al administrării lui pentru utilizare clinică. Strategia de testare trebuie să fie stabilita astfel încît orice efecte mecanice ale acţiunii de administrare sau ale acţiunilor pur fizico-chimice ale produsului să poată fi diferenţiate de cele toxicologice sau farmacodinamice.
    b) Testarea toleranţei locale trebuie să fie condusă cu preparatul în curs de dezvoltare pentru utilizare la om, folosindu-se vehiculul şi/sau excipienţii în tratarea grupului/grupurilor de control. Cînd este necesar, trebuie să fie incluse substanţe de control/referinţă pozitive.
    c) Proiectul testelor de toleranţă locală (alegerea speciilor, durata, frecvenţa şi calea de administrare a dozelor) depinde de problema de investigat şi de condiţiile propuse pentru administrarea în studiile clinice. Reversibilitatea leziunilor locale trebuie efectuată acolo unde are relevanţă.
    d) Studiile pe animale pot fi substituite de teste in vitro validate, cu condiţia ca rezultatele testelor să fie de calitate şi utilitate comparabile în vederea evaluării siguranţei.
    e) Potenţialul de sensibilizare al substanţelor chimice care se aplică pe piele (de exemplu, cutanat, rectal, vaginal) trebuie să fie evaluat pe cel puţin unul dintre sistemele de testare disponibile în mod curent (determinarea pe cobai sau testul ganglionului limfatic local).
    42. Format şi prezentare
    1) Schema generală se prezintă conform anexei nr.2 la Regulamentul cu privire la autorizare.
    43. Cuprins: principii de bază şi cerinţe
    1) Informaţiile clinice care trebuie prezentate în conformitate cu Regulile pentru buna practică în studiul clinic (ICH Guideline For Good Clinical Practice) transpuse în Republica Moldova prin ordinul  MSRM Nr.22 din 12 ianuarie 2006 „Cu privire la modificarea ordinului MS Nr.10 din 14.01.2002 „Cu privire la desfăşurarea studiului clinic al medicamentelor în Republica Moldova”, desfăţurarea studiului clinic al medicamentelor în Republica Moldova trebuie să asigure formarea unei opinii suficient de bine fondate şi valide din punct de vedere ştiinţific care să susţină dacă medicamentul satisface criteriile care reglementează acordarea certificatului de înregistrare a medicamentului. În consecinţă, o cerinţă esenţială este ca rezultatele tuturor studiilor clinice să fie comunicate, atît cele favorabile, cît şi cele nefavorabile;
    2) studiile clinice trebuie să fie precedate întotdeauna de teste farmacologice şi toxicologice adecvate, efectuate pe animale în acord cu cerinţele compartimentului documentaţiei nonclinice a dosarului pentru autorizare din prezentele norme şi protocoale. Investigatorul trebuie să se familiarizeze cu concluziile studiilor farmacologice şi toxicologice şi de aceea solicitantul trebuie să îi furnizeze acestuia cel puţin broşura investigatorului, constînd din toate informaţiile relevante cunoscute înainte de lansarea unui studiu clinic, incluzînd date chimice, farmaceutice şi biologice, date toxicologice, farmacocinetice şi farmacodinamice pe animale şi rezultatele studiilor clinice precoce, cu date adecvate care să justifice natura, mărimea şi durata studiului propus; la cerere, trebuie prezentate rapoarte farmacologice şi toxicologice complete. Pentru materialele de origine umană sau animală trebuie să fie angajate toate mijloacele necesare asigurării siguranţei privind transmiterea agenţilor infecţioşi înainte de începerea unui studiu;
    3) deţinătorii certificatului de înregistrare a medicamentului trebuie să ia măsurile necesare ca documentele esenţiale ale studiului clinic (inclusiv formularele raportului de caz), altele decît dosarele medicale ale subiecţilor, să fie păstrate de proprietarii datelor:
    pentru cel puţin 15 ani de la terminarea sau întreruperea studiului; sau
    pentru cel puţin 2 ani de la acordarea ultimei autorizări; sau
    pentru cel puţin 2 ani de la întreruperea oficială a dezvoltării clinice a produsului pentru investigaţie clinică.
    4) Dosarele medicale ale subiecţilor trebuie să fie păstrate în acord cu legislaţia aplicabilă şi cu perioada maximă permisă de spital, instituţie sau de practica privată.
    5) Documentele pot fi păstrate pentru o perioadă mai lungă, dacă acest lucru este impus de normele legale aplicabile sau prin acord cu sponsorul. Este responsabilitatea sponsorului să informeze spitalul, instituţia sau practica privată despre momentul cînd nu mai este necesar să fie păstrate aceste documente.
    6) Sponsorul sau proprietarul datelor trebuie să păstreze toată documentaţia aparţinînd studiului atîta timp cît produsul este autorizat. Această documentaţie trebuie să conţină: protocolul incluzînd argumentele, obiectivele, proiectarea statistică şi metodologia studiului, cu condiţiile în care este realizat şi condus şi detaliile produsului pentru investigaţie clinică, produsului de referinţă şi/sau placebo utilizat; procedurile standard de operare; toate opiniile scrise privind protocolul şi procedurile; broşura investigatorului; formularele raportului de caz privind fiecare subiect al studiului; raportul final; certificatul sau certificatele de audit, dacă sînt disponibile. Raportul final trebuie să fie păstrat de sponsor sau de proprietarul subsecvent o perioadă de 5 ani după ce medicamentul nu mai este autorizat.
    7) În plus, pentru studiile conduse în Republica Moldova, deţinătorul certificatului de înregistrare a medicamentului trebuie să facă toate aranjamentele necesare pentru arhivarea documentaţiei în acord cu prevederile Regulilor pentru buna practică în studiul clinic (ICH Guideline For Good Clinical Practice) transpuse în Republica Moldova prin ordinul  MS Nr.22 din 12 ianuarie 2006  „Cu privire la modificarea ordinului MSRM Nr.10  din 14.01.2002 „Cu privire la desfăşurarea studiului clinic al medicamentelor în Republica Moldova”.
    8) Orice schimbare a proprietarului datelor trebuie să fie susţinută cu documente.
    9) Toate datele şi documentele trebuie să fie disponibile dacă sînt cerute de autorităţile relevante.
    10) Informaţiile fiecărui studiu clinic trebuie să conţină suficiente detalii pentru a permite să se facă o judecată obiectivă:
    a) protocolul incluzînd argumentele, obiectivele şi proiectarea statistică, precum şi metodologia studiului, cu precizarea condiţiilor în care este realizat şi condus, şi detalii ale produsului pentru investigaţie clinică folosit;
    b) certificatul sau certificatele de audit dacă sînt disponibile;
    c) lista investigatorului/investigatorilor şi pentru fiecare investigator trebuie să se prezinte numele, adresa, funcţiile, calificările şi activităţile clinice, statul unde a fost realizat studiul clinic, ansamblul informaţiilor cu privire la fiecare pacient, incluzînd formularele raportului de caz pentru fiecare subiect al studiului;
    d) raportul final semnat de investigator şi, pentru studiile multicentrice, de toţi investigatorii sau de investigatorul coordonator (principal);
    11) Informaţiile studiilor clinice la care s-a făcut referire anterior trebuie să fie prezentate Agenţiei Medicamentului. Totuşi, în acord cu Agenţia Medicamentului, solicitantul poate omite o parte din aceste informaţii. Documentaţia completă trebuie să fie furnizată imediat Agenţiei Medicamentului, la cerere.
    12) În concluziile lui privind dovezile experimentale, investigatorul trebuie să exprime o opinie privind siguranţa produsului în condiţii normale de utilizare, toleranţa, eficacitatea lui şi orice informaţii utile legate de indicaţii şi contraindicaţii, dozaj şi durata medie a tratamentului, precum şi orice precauţii speciale care trebuie luate în timpul tratamentului şi simptomele clinice ale supradozajului. La raportarea rezultatelor unui studiu multicentric, investigatorul principal va exprima în concluziile lui, în numele tuturor centrelor, o opinie privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului investigat;
    13) Observaţiile clinice trebuie să fie rezumate pentru fiecare studiu, indicîndu-se:
    a) numărul şi sexul subiecţilor trataţi;
    b) selecţia şi distribuţia după vîrstă a grupului de pacienţi de investigat şi testele comparative;
    c) numărul de pacienţi retraşi prematur din studii şi motivele acestei retrageri;
    d) dacă au fost realizate studii controlate în condiţiile de mai sus, situaţiile cînd grupul de control nu a primit niciun tratament;  a primit placebo; a primit alt medicament cu efect cunoscut; a primit alt tratament decît terapia cu medicamente;
    e) frecvenţa reacţiilor adverse observate;
    f) detalii privind pacienţii care pot prezenta risc crescut, de exemplu vîrstnici, copii, femei în timpul sarcinii ori menstruaţiei, sau a căror condiţie fiziologică ori patologică solicită o atenţie specială;
    g) parametrii sau criteriile de evaluare a eficacităţii şi rezultatele în termenii acestor parametri;
    h) evaluare statistică a rezultatelor cînd aceasta este cerută de proiectarea studiilor şi de factorii variabili implicaţi.
    14) Investigatorul trebuie să prezinte întotdeauna observaţiile lui cu privire la:
    a) orice semne de obişnuinţă, dependenţă sau dificultate în dezobişnuirea pacienţilor de medicament;
    b) orice interacţiuni care au fost observate cu alte medicamente administrate concomitent;
    c) criteriile care au determinat excluderea unor pacienţi din studiu;
    d) orice deces care a apărut în studiu sau în perioada următoare;
    15) Informaţiile referitoare la o nouă combinaţie de substanţe medicamentoase trebuie să fie identice cu cele cerute pentru medicamentele noi şi trebuie să demonstreze siguranţa şi eficacitatea combinaţiei;
    16) Omisiunea totală sau parţială a datelor trebuie să fie explicată. Dacă apar rezultate neaşteptate în timpul studiului, ulterior trebuie să fie întreprinse noi teste preclinice toxicologice şi farmacologice şi revizuite în consecinţă;
    17) Dacă medicamentul este destinat administrării pe termen lung, trebuie să fie prezentate informaţii cu privire la orice modificare a acţiunii farmacologice ca urmare a administrării în doze repetate, precum şi a stabilirii dozajului pe termen lung.
    44. Rapoartele studiilor biofarmaceutice
    1) Trebuie să fie prezentate rapoartele studiilor de biodisponibilitate, biodisponibilitate comparată, de bioechivalenţă, rapoartele privind studiul corelaţiei in vitro şi in vivo şi metodele bioanalitice şi analitice.
    2) În plus, trebuie să se întreprindă o evaluare a biodisponibilităţii atunci cînd este necesar să se demonstreze bioechivalenţa pentru medicamentele generice.
    45. Rapoartele studiilor aparţinînd farmacocineticii, care folosesc biomateriale umane
    1) În prezentele norme şi protocoale, biomateriale umane înseamnă orice proteine, celule, ţesuturi şi materiale înrudite, derivate din surse umane, care sînt folosite in vitro sau ex vivo pentru determinarea proprietăţilor farmacocinetice ale substanţelor medicamentoase.
    2) În această privinţă, trebuie să fie prezentate rapoartele studiului de legare de proteine plasamatice, studiile de metabolism hepatic şi de interacţiune a substanţei active şi studiile care folosesc alte biomateriale umane.
    46. Rapoartele studiilor de farmacocinetică la om
    1) Trebuie să fie descrise următoarele caracteristici farmacocinetice: absorbţie (viteza şi intensitate); distribuţie; metabolism; excreţie.
    a) Trebuie să fie descrise caracteristicile semnificative clinic, incluzînd implicarea datelor cinetice pentru regimul de dozaj, în special pentru pacienţii cu risc, şi diferenţele dintre speciile umane şi animale folosite în studiile clinice.
    b) În plus faţă de studiile farmacocinetice standard multiprobă, analizele farmacocinetice populaţionale bazate pe prelevare dispesată în timpul studiilor clinice pot, de asemenea, să trateze chestiuni referitoare la contribuţiile factorilor intrinseci şi extrinseci la variabilitatea relaţiei doză-răspuns farmacocinetic. Trebuie să fie prezentate rapoartele studiilor farmacocinetice şi de tolerabilitate iniţială pe subiecţi sănătoşi şi pe pacienţi, rapoartele studiilor farmacocinetice pentru evaluarea efectelor factorilor intrinseci şi extrinseci şi rapoartele studiilor farmacocinetice populaţionale.
    2) dacă medicamentul este în mod normal administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie să fie prezentate informaţii despre testele de administrare comună efectuate pentru a demonstra modificarea posibilă a acţiunii farmacologice.
    a) Trebuie să fie investigate interacţiunile farmacocinetice dintre substanţa activă şi alte medicamente sau substanţe.
    47. Rapoartele studiilor de farmacodinamie la om
    1) Acţiunea farmacodinamică corelată cu eficacitatea va fi demonstrată incluzînd:  relaţia doză-răspuns şi durata ei în timp; justificarea dozajului şi a condiţiilor de administrare; modul de acţiune, dacă este posibil.
    a) Acţiunea farmacodinamică nelegată de eficacitate trebuie să fie descrisă.
    b)  Demonstrarea efectelor farmacodinamice la om nu poate fi suficientă în sine pentru a justifica concluziile privind orice potenţial efect terapeutic specific.
    2) dacă medicamentul este în mod normal administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie să fie prezentate informaţii despre testele de administrare comună efectuate pentru a demonstra modificarea posibilă a acţiunii farmacologice.
    a) Trebuie să fie investigate interacţiunile farmacocinetice dintre substanţa activă şi alte medicamente sau substanţe.
    48. Rapoartele studiilor de eficacitate şi siguranţă
    1) Rapoartele studiilor clinice controlate, aferente indicaţiei revendicate
    a) În general, studiile clinice trebuie să fie efectuate ca “studii clinice controlate”, dacă este posibil randomizate, şi, după cum este cazul, versus placebo şi versus un medicament stabilit cu valoare terapeutica dovedită; orice altă metodologie de lucru trebuie să fie justificată. Tratamentul grupurilor de control poate varia de la caz la caz şi poate depinde, de asemenea, de consideraţiile etice şi de aria terapeutică; astfel, se poate ca în anumite cazuri să fie mai pertinent să se compare eficacitatea unui nou medicament cu aceea a unui medicament stabilit cu valoare terapeutică dovedită decît cu efectul placebo.
    b) În măsura în care este posibil, în special în studiile în care efectul unui medicament nu poate fi măsurat obiectiv, vor fi luate măsuri pentru a se evita subiectivismul, incluzîndu-se metode de randomizare şi de aplicare a procedeului “orb”.
    c) Protocolul studiului trebuie să includă o descriere completă a metodelor statistice de utilizat, numărul şi motivele pentru includerea de pacienţi (incluzînd calcularea puterii studiului), nivelul de semnificaţie care trebuie folosit şi o descriere a unităţii statistice. Măsurile luate pentru evitarea subiectivismului, în special metodele de randomizare, trebuie să fie susţinute cu documente. Includerea unui număr mare de subiecţi într-un studiu nu trebuie să fie considerat ca un substituent adecvat pentru un studiu controlat corespunzător.
    d) Datele de siguranţă trebuie să fie revizuite luîndu-se în considerare ghidurile publicate de Comisia Europeană şi acordîndu-se atenţie specială evenimentelor care conduc la modificarea dozei sau la necesitatea unui tratament concomitent, reacţiilor adverse grave, reacţiilor care conduc la retragere şi decese. Trebuie să fie identificaţi orice pacienţi sau grupuri de pacienţi cu risc crescut şi trebuie să li se acorde o atenţie specială pacienţilor potenţial vulnerabili care pot să fie prezenţi în număr mic, de exemplu copii, femei însărcinate, vîrstnici vulnerabili, oameni cu anomalii marcante ale metabolismului sau excreţiei etc. Trebuie să fie descrisă implicaţia evaluării siguranţei pentru posibilele utilizări ale medicamentului.
    2) Rapoartele studiilor clinice necontrolate de analiză a datelor din mai mult de un studiu şi alte rapoarte de studii clinice
    a) Aceste rapoarte trebuie să fie prezentate.
    49. Rapoarte ale experienţei postautorizare
    1) Dacă medicamentul este deja autorizat în alte ţări, trebuie să fie prezentate informaţii referitoare la reacţiile adverse ale medicamentului implicat şi ale medicamentelor care conţin aceeaşi sau aceleaşi substanţe active, în relaţie cu ratele de utilizare, dacă este posibil.
    50. Formularele rapoartelor de caz şi listele individuale de pacienţi
    1) În acord cu ghidul relevant publicat de EMEA, cînd se prezintă formularele raportului de caz şi listele datelor individuale ale pacienţilor, acestea trebuie să fie furnizate şi prezentate în aceeaşi ordine ca în rapoartele studiului clinic şi să fie indexat studiul.
    51. Unele medicamente prezintă caracteristici specifice, astfel încît toate cerinţele dosarului pentru autorizare, precum sînt formulate în capitolul I al prezentelor norme şi protocoale, trebuie să fie adaptate. Pentru a lua în considerare aceste situaţii particulare, solicitantul trebuie să facă o prezentare adecvată şi adaptată a dosarului.
    52. Pentru medicamente a/ale căror substanţă/substanţe activă/active are/au utilizare medicală bine stabilită, cu eficacitate recunoscută şi un nivel de siguranţă acceptabil, se aplică următoarele reguli specifice:
    53. Solicitantul trebuie să depună modulele 1-3 formatul DTC/CTD sau părţile 1-2 formatul non-DTC/CTD, astfel cum sînt descrise în capitolul I din prezentele norme şi protocoale.
    3. Pentru modulele 4-5 formatul DTC/CTD sau părţile 3-4 non-DTC/CTD se prezintă o bibliografie ştiinţifică detaliată, referitoare la caracteristicile nonclinice şi clinice.
    54. Trebuie să se aplice următoarele norme şi protocoale specifice pentru a demonstra utilizarea medicală bine stabilită:
    1) Factorii care trebuie să fie luaţi în considerare pentru a stabili o utilizare medicală bine stabilită a componentelor unui medicament sînt:
    a) perioada de timp în care o substanţă a fost folosită;
    b) aspectele cantitative ale folosirii substanţei;
    c) gradul de interes ştiinţific în folosirea substanţei (reflectată în literatura ştiinţifică publicată);
    d) coerenţa evaluărilor ştiinţifice.
    De aceea pot fi necesare perioade diferite pentru stabilirea utilizării medicale bine stabilite a diferitelor substanţe. Totuşi, perioada cerută pentru determinarea unei utilizări medicale bine stabilite a unui component al unui medicament nu trebuie să fie inferioară decît 10 ani de la prima utilizare sistematică şi documentată a acelei substanţe ca medicament în Republica Moldova sau în Uniunea Europeană.
    2) Documentaţia depusă de solicitant trebuie să acopere toate aspectele evaluării siguranţei şi/sau eficacităţii şi trebuie să includă sau să se refere la o recenzie a literaturii relevante, luînd în considerare studiile pre- şi postautorizare şi literatura ştiinţifică publicată privind experienţa sub forma studiilor epidemiologice şi, în special, a studiilor epidemiologice comparative. Trebuie să fie comunicată toată documentaţia, atît cea favorabilă, cît şi cea nefavorabilă. Referitor la prevederile pentru utilizarea medicală bine stabilită, este necesar în mod special să se precizeze faptul ca referirea bibliografică la alte surse de dovezi (studii postautorizare, studii epidemiologice etc.), şi nu doar datele referitoare la teste şi studii, pot servi drept o dovadă validă a siguranţei şi eficacităţii unui produs, dacă în cerere se explică şi se justifică satisfăcător folosirea acestor surse de informaţii.
    3) O atenţie specială trebuie acordată oricăror informaţii care lipsesc şi trebuie să se justifice de ce poate fi susţinută demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranţă şi/sau eficacitate, deşi anumite studii lipsesc.
    4) Prezentările nonclinice şi/sau clinice trebuie să explice relevanţa oricăror date utilizate care privesc un produs diferit de produsul care se intenţionează a fi autorizat în vederea punerii pe piaţă. Trebuie să se judece dacă produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul pentru care s-a făcut cerere de autorizare, în ciuda diferenţelor existente.
    5) Experienţa postautorizare cu alte produse care conţin aceleaşi componente are o importanţă specială şi solicitantul trebuie să pună un accent deosebit pe acest aspect.
    55. Cererile în baza consimţămîntului informat trebuie să conţină datele descrise în modulele 1-3 formatul DTC/CTD sau părţile 1-2 non - DTC/CTD ale capitolului I al prezentelor norme şi protocoale, cu condiţia ca deţinătorul autorizaţiei originale de punere pe piaţa să îi fi acordat consimţămîntul solicitantului pentru referire la conţinutul modulelor 4-5 formatul DTC/CTD sau părţile 3-4 formatul non-DTC/CTD.
    56. Cererile pentru medicamente generice trebuie să conţină datele descrise în modulele 1-3 formatul DTC/CTD sau părţile 1-2 formatul non-DTC/CTD ale capitolului I al prezentelor norme şi protocoale, precum şi datele care arată biodisponibilitatea şi bioechivalenţa cu medicamentul de referinţă, cu condiţia ca ultimul să nu fie un produs biologic.
    57. Pentru aceste produse prezentările nonclinice/clinice trebuie să se concentreze în mod deosebit pe următoarele elemente:
    1) bazele pentru revendicarea similarităţii esenţiale;
    2) un rezumat al impurităţilor prezente în seriile substanţei/substanţelor active, precum şi în medicamentul finit (si, unde sînt relevanţi, produşii de degradare care apar în timpul păstrării), cum s-a propus pentru utilizare la produsul care se autorizează în vederea punerii pe piaţă, împreună cu evaluarea acelor impurităţi;
    3) evaluare a studiilor de bioechivalenţă sau o justificare pentru faptul că nu au fost efectuate studii în acord cu Ghidul privind investigarea biodisponibilităţii şi bioechivalenţei;
    4) actualizare a literaturii publicate, relevantă pentru substanţa şi pentru cererea prezentată. Se poate considera acceptabilă pentru acest scop adnotarea articolelor cu recenzii din jurnale ştiinţifice;
    5) fiecare revendicare din rezumatul caracteristicilor produsului, necunoscută sau dedusă din proprietăţile medicamentului şi/sau ale grupului său terapeutic, trebuie discutată în prezentările nonclinice/clinice şi demonstrată din literatura publicată şi/sau studiile adiţionale;
    6) dacă este cazul, atunci cînd revendică similaritatea esenţială, solicitanţii trebuie să prezinte date adiţionale pentru a demonstra echivalenţa proprietarilor de siguranţă şi eficacitate ale diferitelor săruri, esteri sau derivaţi ai unei substanţe active autorizate.
    58. Cînd substanţa activă a unui medicament generic conţine aceeaşi entitate terapeutică ca şi produsul de referinţă asociat cu un complex/derivat de săruri/esteri diferite/diferiţi, trebuie să se prezinte dovada care să demonstreze că nu există nicio modificare în farmacocinetica entităţii, farmacodinamica şi/sau în toxicitatea acesteia, care ar putea schimba profilul de siguranţă/eficacitate.
    59. Cînd un medicament este destinat unei utilizări terapeutice diferite sau este prezentat într-o formă farmaceutică diferită ori pentru a fi administrat pe căi diferite sau în doze diferite ori cu o posologie diferită, trebuie prezentate rezultatele testelor toxicologice şi farmacologice adecvate şi/sau ale studiilor clinice.
    60. Prevederile pentru medicamentele generice pot să fie insuficiente în cazul medicamentelor biologice. Dacă informaţiile cerute în cazul medicamentelor generice nu permit demonstrarea naturii similare a două medicamente biologice, trebuie să fie prezentate date suplimentare, în special profilul toxicologic şi clinic.
    61. Pentru un medicament biologic similar sînt necesare:
    1) informaţiile care trebuie furnizate nu se limitează la modulele 1-3 formatul DTC/CTD sau părţile 1-2 non-DTC/CTD (date farmaceutice, chimice şi biologice), ci trebuie suplimentate cu date de biodisponibilitate şi bioechivalenţă. Tipul şi cantitatea de date suplimentare (adică date toxicologice şi alte date nonclinice şi date clinice relevante) trebuie hotărîte de la caz la caz, în acord cu ghidurile ştiinţifice relevante;
    2) datorită diversităţii medicamentelor biologice, necesitatea prezentării unor studii identificate, prevăzute în modulele 4-5 formatul DTC/CTD sau părţile 3-4 non-DTC/CTD, va fi susţinută de Agenţia Medicamentului, luîndu-se în considerare caracteristica specifică fiecărui medicament.
    62. Principiile generale care trebuie aplicate sînt tratate într-un ghid publicat de EMEA, care ia în considerare caracteristicile medicamentului biologic implicat. În cazul în care un medicament de referinţă autorizat are mai mult de o indicaţie, eficacitatea şi siguranţa medicamentului revendicat a fi similar trebuie să fie justificate sau, dacă este necesar, demonstrate separat pentru fiecare dintre indicaţiile revendicate.
    63. Cererile pentru o combinaţie fixă se referă la medicamentele noi, care conţin cel puţin două substanţe active ce nu au fost autorizate anterior ca un medicament în combinaţie fixă.
    64. Pentru acest tip de cereri trebuie prezentat un dosar complet conform anexei nr. 2 la Regulamentul privind autorizarea. Unde este cazul trebuie furnizate informaţii privind locurile de fabricaţie şi evaluarea de siguranţă a agenţilor adventiţiali.
    65. Atunci cînd solicitantul poate demonstra că nu este posibil să prezinte date complete privind eficacitatea şi siguranţa în condiţii normale de utilizare, deoarece:
    1) indicaţiile pentru care produsul în discuţie este destinat sînt întîlnite atît de rar încît în mod rezonabil nu este de aşteptat ca solicitantul să prezinte dovezi complete; sau
    2) la nivelul actual de cunoaştere ştiinţifică nu pot fi prezentate informaţii complete; sau
    3) poate fi contra principiilor general acceptate ale eticii medicale să se colecteze asemenea informaţii, certificatul de înregistrare a medicamentului poate fi acordat, sub rezerva asumării de către deţinătorul certificatului de înregistrare a medicamentului a anumitor obligaţii specifice.
    66. Aceste obligaţii pot include următoarele:
    1) solicitantul trebuie să finalizeze un program identificat de studii într-o perioadă specificată de Agenţia Medicamentului, ale cărui rezultate trebuie să formeze baza pentru o reevaluare a profilului risc-beneficiu;
    2) medicamentul în discuţie poate fi eliberat numai pe bază de prescripţie medicală şi poate, în anumite cazuri, să fie administrat numai sub strictă supraveghere medicală, posibil într-un spital şi, în cazul unui produs radiofarmaceutic, numai de o persoană autorizată;
    3) prospectul şi orice informaţie medicală vor atrage medicului atenţia despre faptul că informaţiile disponibile privind medicamentul în discuţie sînt încă inadecvate în anumite privinţe specificate.
    67. Cererile mixte pentru autorizare sînt cererile bazate pe dosarele pentru autorizare în care compartimentul documentaţiei nonclinice a dosarului pentru autorizare şi/sau cel clinic constau într-o combinaţie de rapoarte ale studiilor nonclinice şi/sau clinice limitate, efectuate de solicitant, şi în referinţe bibliografice. Toate celelalte module sînt în acord cu structura descrisă în capitolul I al prezentelor norme şi protocoale. Agenţia Medicamentului acceptă formatul prezentat de solicitant, de la caz la caz.
    68. Prezenta parte formulează cerinţele specifice corelate cu natura medicamentelor identificate.
    69. Medicamente derivate din plasmă
    1) Pentru medicamentele derivate din sînge uman sau din plasmă şi prin derogare de la prevederile compartimentului documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare, cerinţele dosarului, menţionate în informaţiile privind materiile de start şi materiile prime pentru materiile de start pe bază de sînge uman/plasmă, pot fi înlocuite de către un dosar standard al plasmei (DSP), certificat în acord cu prezenta parte.
    2) Principii
    În înţelesul prezentelor norme şi protocoale, termenii enumeraţi în continuare au următoarele semnificaţii:
    a) Dosarul standard al plasmei (DSP) este o documentaţie de sine stătătoare, separată de dosarul pentru autorizare, care furnizează toate informaţiile relevante detaliate privind caracteristicile întregii plasme umane folosite ca material de start şi/sau materie primă pentru fabricaţia fracţiilor intermediare sau subfracţiilor, constituenţii excipienţilor şi substanţa sau substanţele active, care sînt parte a medicamentelor sau a dispozitivelor medicale la care se refera legislaţia în domeniu, în ceea ce priveşte dispozitivele medicale care incorporează derivaţi stabili din sînge uman sau plasmă umană;
    b) orice centru sau stabiliment pentru fracţionarea/ procesarea plasmei umane trebuie să pregătească şi să păstreze actualizat setul de informaţii relevante detaliate la care se face referire în DSP;
    c) DSP trebuie depus la Agenţia Medicamentului de către solicitantul unei autorizaţii sau de către deţinatorul certificatului de înregistrare a medicamentului. Cînd solicitantul sau deţinătorul certificatului de înregistrare a medicamentului diferă de deţinătorul DSP, DSP trebuie să fie pus la dispoziţie solicitantului sau deţinătorului certificatului de înregistrare a medicamentului pentru depunerea la Agenţia Medicamentului. În orice caz, solicitantul sau deţinătorul certificatului de înregistrare a medicamentului trebuie să aibă responsabilitatea medicamentului;
    d) orice dosar pentru autorizare, care conţine un component derivat din plasmă umană, trebuie să se refere la DSP corespunzător plasmei folosite ca material de start/materie primă.
    3) Cuprins
    În acord cu prevederile Legii nr. 241-XVI  din  20.11.2008 privind donarea de sînge şi transfuzia sanguină, care se referă la cerinţele pentru donatori şi pentru testarea donării, DSP trebuie să includă informaţii privind plasma folosită ca material de start/materie primă, în special referitoare la:
    a)  Originea plasmei:
    (i) Informaţii cu privire la centrele sau la stabilimentele în care se efectuează colectarea sîngelui/plasmei, incluzînd inspecţia şi aprobarea, precum şi datele epidemiologice cu privire la infecţiile transmisibile prin sînge;
    (ii) Informaţii cu privire la centrele sau la stabilimentele în care se testează donările şi amestecurile de plasmă, incluzînd situaţia referitoare la inspecţie şi autorizare;
    (iii) criteriile de selecţie/excludere pentru donatorii de sînge/plasmă;
    (iv) sistemul existent care asigură trasabilitatea căii fiecărei donări de la stabilimentul de colectare a sîngelui/plasmei pînă la produsul finit şi viceversa.
    b)  Calitatea şi siguranţa plasmei:
    (i) conformitatea cu monografiile Farmacopeei Europene;
    (ii) testarea donărilor de sînge/plasmă şi a amestecurilor pentru agenţi infecţioşi, incluzînd informaţii cu privire la metodele de testare şi, în cazul amestecurilor de plasmă, datele de validare cu privire la testele folosite;
    (iii) caracteristicile tehnice ale pungilor pentru sînge şi pentru colectarea plasmei, incluzînd informaţii cu privire la soluţiile anticoagulante folosite;
    (iv) condiţiile de păstrare şi transport al plasmei;
    (v) procedurile pentru orice păstrare în inventar şi/sau perioada de carantină;
    (vi) caracterizarea amestecului de plasmă.
    c) Sistemul existent între fabricantul medicamentului derivat din plasmă şi/sau fracţionatorul/procesatorul de plasmă, pe de o parte, şi centrele ori stabilimentele de colectare de sînge/plasmă şi/sau testare, pe de altă parte, care defineşte condiţiile interacţiunii lor şi specificaţiile agreate de aceştia.
    d) În plus, DSP va furniza o listă a medicamentelor pentru care DSP este valid, dacă medicamentelor li s-a acordat o autorizaţie sau sînt în proces de a li se acorda o asemenea autorizaţie, incluzînd medicamentele la care face referire ghidul bunei practici în desfăşurarea studiilor clinice pentru medicamente de uz uman, aprobate de Ministerul Sănătăţii.
    4) Evaluare şi certificare:
    a) pentru medicamentele care nu sînt încă autorizate, solicitantul certificatului de înregistrare a medicamentului trebuie să depună un dosar complet la Agenţia Medicamentului, care trebuie să fie însoţit de un DSP separat, cînd nu exista deja unul;
    b) DSP este supus unei evaluări ştiinţifice şi tehnice efectuate de Agenţia Medicamentului. O evaluare pozitivă conduce la un certificat de conformitate cu legislaţia Republicii Moldova pentru DSP, care este însoţit de raportul de evaluare. Certificatul emis are aplicabilitate în Republica Moldova;
    c) DSP trebuie actualizat şi recertificat anual;
d) modificările subsecvente introduse la termenii DSP trebuie să urmeze procedura de evaluare formulata în Regulamentul cu privire la aprobarea variaţiilor postautorizare. Condiţiile pentru evaluarea acestor variaţii sînt formulate în ghidul de aplicare a procedurilor de examinare a variaţiilor.
    e)  Agenţia Medicamentului trebuie să ia în considerare certificarea, recertificarea sau variaţia DSP privind medicamentul/ medicamentele de uz uman.
    70. Vaccinuri
    1) Pentru vaccinurile de uz uman şi prin derogare de la prevederile compartimentului documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare privind substanţa/substanţele activă/active, se aplică următoarele cerinţe cînd se utilizează Dosarul standard al antigenului vaccinal.
    2) În documentaţia care însoţeşte cererea de autorizare a unui alt fel de vaccin decît vaccinul gripal uman, trebuie să fie inclus un dosar standard al antigenului vaccinal pentru fiecare antigen de vaccin care constituie substanţa activă pentru acel vaccin.
    3) Principii
    În prezentele norme şi protocoale termenii enumeraţi în continuare au următoarele semnificaţii:
    a) Dosarul standard al antigenului vaccinal constituie o parte de sine stătătoare a cererii de autorizare pentru un vaccin, care conţine toate informaţiile relevante de natură biologică, farmaceutică şi chimică cu privire la fiecare dintre substanţele active care fac parte din acest medicament. Partea de sine stătătoare poate fi comună unuia sau mai multor vaccinuri monovalente şi/sau vaccinuri combinate prezentate de acelaşi solicitant sau deţinător al certificatului de înregistrare a medicamentului;
    b) un vaccin poate conţine unul sau mai mulţi antigeni vaccinali distincţi. Există atîtea substanţe active cîţi antigeni sînt prezenţi într-un vaccin;
    c) un vaccin combinat conţine cel puţin 2 antigeni distincţi de vaccin în vederea prevenirii uneia sau mai multor boli infecţioase;
    d) un vaccin monovalent este un vaccin care conţine un singur antigen vaccinal în vederea prevenirii unei singure boli infecţioase.
    4) Cuprins
    a) Dosarul standard al antigenului vaccinal trebuie să conţină următoarele informaţii extrase din partea relevantă (substanţa activă) din compartimentul documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare privind datele de calitate, astfel cum au fost descrise în capitolul I al prezentelor norme şi protocoale.
    b) Substanţa activă:
    (i) Informaţii generale, incluzînd conformitatea cu monografia/monografiile relevante ale Farmacopeei Europene;
    (ii) Informaţii privind fabricaţia substanţei active: acest capitol trebuie să acopere procesul de fabricaţie, informaţii cu privire la materiile de start şi materiile prime, masuri specifice privind evaluarea siguranţei referitoare la agenţii de transmitere ai encefalopatiei spongiforme (EST) şi agenţii adventiţiali, producătorii şi echipamente;
    (iii) caracterizarea substanţei active;
    (iv) controlul calităţii substanţei active;
    (v) materiale şi standarde de referinţă;
    (vi) recipient şi sistem de închidere pentru substanţa activă;
    (vii) stabilitatea substanţei active.
    5) Evaluare şi certificare:
    a) pentru vaccinurile noi, care conţin un antigen vaccinal nou, solicitantul trebuie să depună la Agenţia Medicamentului o cerere de autorizare cu documentaţie completă, incluzînd toate dosarele standard ale antigenului vaccinal, corespunzătoare fiecărui antigen vaccinal individual, care este parte a noului vaccin, cînd nu există încă dosar standard pentru antigenul separat al vaccinului. O evaluare ştiinţifică şi tehnică trebuie să fie realizată de către Agenţia Medicamentului pentru fiecare Dosar standard al antigenului vaccinal. O evaluare pozitivă conduce la un certificat de conformitate cu legislaţia europeană pentru fiecare Dosar standard al antigenului vaccinal, care este însoţit de un raport de evaluare. Certificatul are aplicabilitate în Republica Moldova;
    b) prevederile al. a) trebuie să se aplice pentru fiecare vaccin, care constă într-o nouă combinaţie de antigeni vaccinali, indiferent de faptul că unul sau mai mulţi dintre aceşti antigeni vaccinali sînt parte din vaccinurile deja autorizate în Republica Moldova;
    c) modificările în conţinutul Dosarului standard al antigenului vaccinal pentru un vaccin autorizat trebuie să facă obiectul unei evaluări ştiinţifice şi tehnice efectuate de Agenţia Medicamentului, în acord cu procedura formulată în reglementările naţionale. În cazul unei evaluări pozitive, se emite un certificat de conformitate cu legislaţia în vigoare pentru Dosarul standard al antigenului vaccinal. Certificatul emis are aplicabilitate în Republica Moldova;
    d) prin derogare de la prevederile al. a)-c) (Evaluare şi certificare), cînd un Dosar standard al antigenului vaccinal corespunde numai unui singur vaccin care face obiectul unei autorizaţii care nu a fost/nu va fi emisă în acord cu o procedură naţională şi cu condiţia că vaccinul autorizat să includă antigeni vaccinali care nu au fost evaluaţi, trebuie efectuata de Agenţia Medicamentului evaluarea ştiinţifică şi tehnică a acelui Dosar standard al antigenului vaccinal şi a modificărilor lui subsecvente, cînd aceasta acordă autorizaţia;
    e) ca o a doua etapă la prevederile al. a)-d), Agenţia Medicamentului care va acorda sau a acordat autorizaţia trebuie să ia în considerare certificarea, recertificarea sau variaţia Dosarului standard al antigenului vaccinal al medicamentului respectiv.
    71. Produse radiofarmaceutice
    1) Pentru scopurile prezentului punct, cererile, cu excepţia pct. 5 alin. (3) din Regulamentul cu privire la autorizarea medicamentelor, trebuie să fie însoţite de un dosar complet, în care trebuie să fie incluse următoarele detalii specifice:
    a) Compartimentul documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare
    (i) În contextul unui kit radiofarmaceutic, care urmează să fie marcat după furnizarea de către fabricant, substanţa activă este considerată a fi parte a formulării care este destinată să transporte sau să lege un radionuclid. Descrierea metodelor de fabricaţie a kiturilor radiofarmaceutice trebuie să includă detalii ale fabricaţiei kitului şi detalii ale procesării lui finale recomandate pentru a fabrica medicamentul radioactiv. Specificaţiile necesare ale radionuclidului trebuie să fie descrise în acord, acolo unde este relevant, cu monografia generală sau cu monografiile specifice din Farmacopeea Europeana. În plus trebuie să fie descrişi oricare dintre compuşii care sînt esenţiali pentru radiomarcare. Trebuie să fie descrisă, de asemenea, structura compusului radiomarcat.
    (ii) Pentru radionuclizi trebuie să fie discutate reacţiile nucleare implicate.
    (iii) Într-un generator trebuie să fie considerate substanţe active atît radionuclidul-mamă, cît şi radionuclidul-fiică.
    (iv) Trebuie să fie furnizate detalii privind natura radionuclidului, identitatea izotopului, impurităţile probabile, purtătorul, utilizarea şi activitatea specifică.
    (v) Materiile de start includ materiile-ţintă de iradiere.
    (vi) Trebuie să fie prezentate consideraţii privind puritatea chimică/radiochimică şi relaţia ei cu biodistribuţia.
    (vii) Trebuie să fie descrise puritatea radionuclidului, puritatea radiochimică şi activitatea specifică.
    (viii) Pentru generatori sînt cerute detalii privind testarea radionuclizilor-mamă şi radionuclizilor-fiică. Pentru eluaţi ai generatorului trebuie să fie prezentate teste privind radionuclizii-mamă şi fiică şi pentru alte componente ale sistemului generator.
    (ix) Cerinţele pentru a exprima conţinutul substanţelor active în termenii de masă ai entităţilor active trebuie să se aplice numai pentru kituri radiofarmaceutice. Pentru radionuclizi radioactivitatea trebuie să fie exprimată în Becqureli la o anumită dată şi, dacă este necesar, la un anumit timp cu referire la fusul orar. Trebuie să fie indicat tipul de radiaţie.
    (x) Pentru kituri specificaţiile produsului finit trebuie să includă teste privind performanţa produsului după radiomarcare. Trebuie să fie incluse controale relevante privind puritatea radiochimică şi radionuclidică a compusului marcat. Orice material esenţial pentru radiomarcare trebuie să fie identificat şi dozat.
    (xi) Trebuie să fie prezentate informaţii privind stabilitatea pentru generatorii de radionuclizi, pentru kiturile de radionuclizi şi pentru produşii radiomarcati. Stabilitatea în timpul folosirii produselor radiofarmaceutice în flacoane multidoză trebuie să fie susţinută cu documente.
    b) Compartimentul documentaţiei nonclinice a dosarului pentru autorizare
    (i) Se consideră că toxicitatea se asociază cu doza de radiaţii. Pentru diagnostic aceasta este o consecinţă a folosirii produselor radiofarmaceutice; pentru terapie aceasta este proprietatea dorită. De aceea, evaluarea siguranţei şi eficacităţii produselor radiofarmaceutice trebuie să ţină cont de cerinţele pentru medicamente şi de aspectele legate de dozimetria radiaţiei. Expunerea organului/ţesutului la radiaţii trebuie să fie susţinută cu documente. Estimările dozei de radiaţii absorbite trebuie să fie calculate în acord cu un sistem specific, recunoscut pe plan internaţional pentru o cale specifică de administrare.
    c) Compartimentul documentaţiei clinice a dosarului pentru autorizare
    (i) Unde este cazul, trebuie să fie furnizate rezultatele studiilor clinice şi justificate în prezentările clinice.
    72. Precursori radiofarmaceutici pentru radiomarcare
    1) În cazul specific al unui precursor radiofarmaceutic destinat numai pentru scopuri de radiomarcare, obiectivul primar trebuie să fie prezentarea de informaţii care să abordeze posibilele consecinţe ale unei eficienţe slabe de radiomarcare sau ale disocierii in vivo a conjugatului radiomarcat, adică problemelor legate de efectele produse pacientului de radionuclidul liber (nelegat). În plus, este, de asemenea, necesar să se prezinte informaţii relevante privind riscurile ocupaţionale, adică expunerea la radiaţii a personalului spitalului şi a mediului înconjurător.
    2) În special, unde este cazul, trebuie să fie prezentate următoarele informaţii:
    a) Compartimentul documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare
    (i) Prevederile compartimentului documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare trebuie să se aplice la înregistrarea precursorilor de produse radiofarmaceutice cum au fost definiţi mai sus, acolo unde este cazul.
    b) Compartimentul documentaţiei nonclinice a dosarului pentru autorizare
    (i) Referitor la toxicitatea după doza unică şi după doze repetate, trebuie prezentate, dacă nu se justifică altfel, rezultatele studiilor efectuate în conformitate cu prevederile privind buna practică de laborator aprobate prin legislaţia naţională.
    (ii) Studiile de mutagenicitate pe radionuclid nu sînt considerate utile în acest caz particular.
    (iii) Trebuie să fie prezentate informaţii privind toxicitatea chimică şi dispunerea nuclidului relevant “rece”.
    c) Compartimentul documentaţiei clinice a dosarului pentru autorizare
    (i) Informaţiile clinice generate de studiile clinice care folosesc precursorul însuşi nu sînt relevante în cazul specific al unui precursor radiofarmaceutic destinat numai scopurilor de radiomarcare.
    (ii) Totuşi, trebuie să fie prezentate informaţii care demonstrează utilitatea clinică a precursorului radiofarmaceutic cînd este ataşat moleculelor purtătoare relevante.
    73. Această secţiune stabileşte prevederile specifice privind aplicarea modulelor 3 şi 4 formatul DTC/CTD sau 2-3 formatul non-DTC/CTD  la preparatele homeopate
    1) Compartimentul documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare
    Prevederile compartimentului documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare trebuie să se aplice documentelor depuse în acord cu Secţiunea 6. a Regulamentului cu privire la autorizarea medicamentelor pentru înregistrarea simplificată a medicamentelor homeopate, cu următoarele modificări:
    a) Terminologie.
    (i) Numele latin al suşei homeopate descrise în dosarul pentru autorizare trebuie să fie în acord cu titlul latin din monografiile Farmacopeei Europene; în cazul cînd acestea nu sînt incluse în ediţia curentă a  Farmacopeei Europene, se aplică prevederele Ordinului Ministerului Sănătăţii nr. 113 din 17.02.2011  “Cu privire la aprobarea Farmacopeelor de referinţă în Republica Moldova”. Unde are relevantă, trebuie să fie prezentat(e)  numele tradiţional(e) folosit(e) în Republica Moldova.
    b) Controlul materiilor de start
    (i) Informaţiile şi documentele privind materiile de start, adică toate materiile folosite, incluzînd materiile prime şi intermediare, pînă la diluţia finală care trebuie încorporată în medicamentul finit, care însoţesc cererea, trebuie să fie suplimentate prin date adiţionale privind suşa homeopată.
    (ii) Cerinţele generale de calitate trebuie să se aplice tuturor materiilor de start şi materiilor prime, precum şi etapelor intermediare ale procesului de fabricaţie, pînă la diluţia finală care trebuie încorporată în medicamentul finit. Dacă este posibil, se cere o dozare dacă sînt prezente componente toxice şi dacă nu poate să fie controlată calitatea pe diluţia finală de încorporat din cauza gradului înalt de diluţie. Fiecare etapă a procesului de fabricaţie de la materiile de start pînă la diluţia finală care se încorporează în medicamentul finit trebuie să fie complet descrisă.
    (iii) În cazul folosirii diluţiilor, aceste etape de diluare trebuie să fie făcute în acord cu metodele de fabricaţie homeopate formulate în monografia relevantă a Farmacopeei Europene sau, în absenţa acesteia, se aplică prevederele Ordinului Ministerului Sănătăţii nr. 113 din 17.02.2011  „Cu privire la aprobarea Farmacopeelor de referinţă în Republica Moldova”.
    c) Testele de control al produsului finit
    (i) Cerinţele generale de calitate trebuie să se aplice medicamentelor homeopate finite, orice excepţie avînd nevoie să fie justificată corespunzător de solicitant.
    (ii) Trebuie să fie efectuate identificarea şi dozarea tuturor constituenţilor relevanţi din punct de vedere toxicologic. Dacă se poate justifica faptul că o identificare şi/sau o dozare a tuturor constituenţilor relevanţi din punct de vedere toxicologic nu sînt posibile, de exemplu din cauza diluţiei lor în medicamentul finit, calitatea trebuie să fie demonstrată prin validarea completă a procesului de fabricaţie şi diluare.
    d) Testele de stabilitate.
    (i) Stabilitatea medicamentului finit trebuie să fie demonstrată. Datele de stabilitate din suşele homeopate sînt în general transferabile la diluţiile/trituraţiile obţinute din acestea. Dacă nu este posibilă nici o identificare sau dozare a substanţei active, datorită gradului de diluare, trebuie luate în considerare datele de stabilitate a formei farmaceutice.
    2) Compartimentul documentaţiei nonclinice a dosarului pentru autorizare
a) Prevederile compartimentului documentaţiei nonclinice a dosarului pentru autorizare trebuie să se aplice la autorizarea simplificată a medicamentelor homeopate, cu următoarele specificaţii:
    b) Orice informaţii care lipsesc trebuie să fie justificate. De exemplu, trebuie să se justifice de ce demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranţă se poate susţine, deşi unele studii lipsesc.
    74. Cererile pentru medicamentele din plante trebuie să aibă un dosar complet, în care trebuie incluse următoarele detalii specifice:
    75.Compartimentul documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare
    1) Prevederile compartimentului documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare, inclusiv conformitatea cu monografia/monografiile Farmacopeei Europene, trebuie să se aplice la autorizarea medicamentelor din plante. Nivelul de cunoaştere ştiinţifică la momentul în care se depune cererea trebuie să fie luat în considerare.
    2) Următoarele aspecte specifice medicamentelor din plante trebuie să fie luate în considerare:
    a)  Substanţe vegetale şi preparate din plante
    (i) Pentru scopurile prezentelor norme şi protocoale, termenii substanţe vegetale şi preparate din plante trebuie să fie consideraţi echivalenţi termenilor produse vegetale şi preparate din produse vegetale, astfel cum sînt definiţi de Farmacopeea Europeană.
    (ii) În ceea ce priveşte nomenclatura substanţelor vegetale, trebuie să fie prezentate denumirea ştiinţifică binominală a plantei (gen, specie, varietate şi autor) şi chemotipul, unde este cazul, părţile plantei, definiţia substanţei vegetale, alte nume (sinonimele menţionate în alte farmacopei) şi codul de laborator.
    (iii) În ceea ce priveşte nomenclatura preparatului din plante, trebuie să fie prezentată numele ştiinţific binominal al plantei (gen, specie, varietate şi autor) şi chemotipul, unde este cazul, părţile plantei, definiţia preparatului din plante, raportul substanţă vegetală/preparat din plante, solventul/solvenţii de extracţie, alte nume (sinonimele menţionate în alte farmacopei) şi codul de laborator.
    (iv) Pentru a susţine cu documente secţiunea structurii pentru substanţa/substanţele vegetală/vegetale şi preparatele din plante, unde este cazul, trebuie să fie prezentate forma fizică, descrierea constituenţilor cu activitate terapeutică cunoscută sau a markerilor (formula moleculară, masa moleculară relativă, formula structurală, inclusiv stereochimia relativă şi absolută, formula moleculară şi masa moleculară relativă), precum şi a altor constituenţi.
    (v) Pentru a susţine cu documente secţiunea fabricantului substanţei vegetale, trebuie să fie prezentate, cînd este cazul, denumirea, adresa şi responsabilitatea fiecărui furnizor, incluzînd contractorii şi fiecare loc propus sau instalaţie implicată în producţia/colectarea şi testarea substanţei vegetale.
    (vi) Pentru a susţine cu documente secţiunea fabricantului preparatului din plante, trebuie să fie prezentate, cînd este cazul, numele, adresa şi responsabilitatea fiecărui furnizor, incluzînd contractorii şi fiecare loc propus sau instalaţie implicată în fabricaţia şi testarea preparatului din plante.
    (vii) În ceea ce priveşte descrierea procesului de fabricaţie şi controalele procesului pentru substanţe vegetale, trebuie să fie prezentate informaţii care să descrie adecvat producţia şi colectarea plantei, incluzînd sursa geografică a plantei medicinale şi condiţiile de cultivare, recoltare, uscare şi păstrare.
    (viii) În ceea ce priveşte descrierea procesului de fabricaţie şi controalele procesului pentru preparatul din plante, trebuie să fie prezentate informaţii care să descrie adecvat procesul de fabricaţie al preparatului din plante, incluzînd descrierea procesării, solvenţilor şi reactivilor, a etapelor de purificare şi standardizare.
    (ix) În ceea ce priveşte dezvoltarea procesului de fabricaţie, unde este cazul, trebuie să fie prezentat un rezumat scurt al descrierii dezvoltării substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante, luîndu-se în considerare calea de administrare şi utilizarea propusă. Trebuie să fie discutate rezultatele care compară compoziţia fitochimică a substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante, unde este cazul, folosite în susţinerea datelor bibliografice şi substanţa/ substanţele vegetală/vegetale şi preparatul/preparatele din plante, unde este cazul, conţinute ca substanţe active în medicamentul din plante pentru care s-a depus cererea.
    (x) În ceea ce priveşte elucidarea structurii şi a altor caracteristici ale substanţei vegetale, trebuie să fie prezentate informaţii privind caracterizarea botanică, macroscopică, microscopică, fitochimică şi, dacă este necesar, activitatea biologică.
    (xi) În ceea ce priveşte elucidarea structurii şi a altor caracteristici ale preparatului din plante, trebuie să fie prezentate informaţii privind caracterizarea fito- şi fizico-chimică şi, dacă este necesar, activitatea biologică.
    (xii) Trebuie să fie prezentate specificaţiile pentru substanţa/substanţele vegetală/vegetale şi preparatul/preparatele din plante, unde este cazul.
    (xiii) Trebuie să fie prezentate procedurile analitice folosite pentru testarea substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante, unde este cazul.
    (xiv) În ceea ce priveşte validarea procedurilor analitice, trebuie să fie prezentate (unde este cazul) informaţii privind validarea analitică, incluzînd date experimentale despre procedurile analitice folosite pentru testarea substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante.
    (xv) În ceea ce priveşte analiza seriilor, trebuie să fie prezentate, unde este cazul, descrierea seriilor şi rezultatele analizelor seriilor pentru substanţa/substanţele vegetală/vegetale şi preparatul/preparatele din plante, incluzîndu-le pe cele pentru substanţe din farmacopei.
    (xvi) Unde este cazul, trebuie să fie prezentată justificarea specificaţiilor pentru substanţa/substanţele vegetală/vegetale şi preparatul/preparatele din plante.
    (xvii) Trebuie să fie prezentate, unde este cazul, informaţii privind standardele de referinţă sau materialele de referinţă folosite pentru testarea substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante.
    (xviii) Cînd substanţa vegetală sau preparatul din plante constituie subiectul unei monografii, solicitantul poate depune cerere pentru un certificat de conformitate, care să fie acordat de către EDQM.
    (xix) În ceea ce priveşte dezvoltarea formulării, trebuie să fie prezentat un rezumat scurt al descrierii dezvoltării medicamentului din plante, luîndu-se în considerare calea de administrare şi utilizarea propusă. Trebuie să fie discutate rezultatele care compară compoziţia fitochimică a produselor folosite în susţinerea datelor bibliografice şi produsul din plante, unde este cazul, pentru care s-a depus cererea.
    76. În cazul unui medicament orfan, se pot aplica prevederile generale din capitolul II Secţiunea 6 (situaţii excepţionale) din prezentele norme şi protocoale. Solicitantul trebuie să justifice atunci, în rezumatele nonclinice şi clinice, motivele pentru care nu este posibil să prezinte informaţii complete şi trebuie să prezinte o justificare a balanţei risc-beneficiu pentru medicamentul orfan respectiv.
    85. Cînd un solicitant pentru o autorizaţie pentru un medicament orfan invocă prevederile unui medicament generic şi capitolul II din prezentele norme şi protocoale (utilizare medicală bine stabilită), pentru folosirea sistematică şi documentaţă a substanţei implicate, se poate face referire, pe cale de excepţie, la folosirea acelei substanţe în acord cu prevederile prezentului punct.
    77. Medicamentele pentru terapie avansată se bazează pe procese de fabricaţie focalizate pe variate biomolecule, produse prin transfer de gene şi/sau de celule ale căror proprietaţi biologice au fost modificate în scopuri terapeutice avansate, ca substanţe active sau parte a substanţelor active.
    78. Prezentarea documentaţiei pentru autorizarea acestor produse trebuie să îndeplinească formatul cerinţelor descrise în capitolul I al prezentelor norme şi protocoale şi trebuie să se aplice modulele 1-5 format DTC/CTD.
    79. Pentru OMG-urile eliberate deliberat în mediu trebuie să se acorde atenţie persistenţei acestora în primitor şi posibilei replicări şi/sau modificări a OMG-urilor atunci cînd sînt eliberate în mediu. Informaţiile privind riscul pentru mediu trebuie să apară în prezentele norme şi protocoale, la compartimentul informaţii administrative ale dosarului pentru autorizare.
    80. În cadrul prezentelor norme şi protocoale, termenul medicament pentru terapie genică desemnează un produs obţinut printr-un set de procese de fabricaţie folosite la transferul realizat in vivo sau ex vivo al unei gene (adică o parte de acid nucleic) profilactice, de diagnostic sau terapeutice, la celule umane/animale şi expresia ei subsecventă in vivo. Transferul de gene implică un sistem de expresie conţinut într-un sistem de cedare, cunoscut sub numele de vector, care poate fi de origine virală sau de origine nonvirală. Vectorul poate să fie, de asemenea, inclus într-o celulă umană sau animală.
    1) Diversitatea medicamentelor pentru terapie genică:
    a) Medicamente pentru terapie genică, bazate pe celule alogenice sau xenogenice
    (i) Vectorul este gata preparat şi păstrat înaintea transferului lui în celule gazdă.
    (ii) Celulele au fost obţinute anterior şi pot fi procesate ca o bancă de celule (banca de colecţie sau banca stabilizată obţinută din celule primare) cu o viabilitate limitată.
    (iii) Celulele modificate genetic de către vector reprezintă o substanţă activă.
    (iv) În scopul obţinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare. În esenţă, un asemenea medicament este destinat administrării la un anumit număr de pacienţi.
    b) Medicamente pentru terapie genică, care folosesc celule umane autoloage
    (i) Substanţa activă este o serie de vector gata preparat şi păstrat înainte de transferul lui în celule autoloage.
    (ii) În scopul obţinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare.
    (iii) Aceste produse sînt preparate din celule obţinute de la un anumit pacient. Celulele sînt apoi modificate genetic folosindu-se un vector gata preparat, care conţine genă corespunzătoare care a fost preparată în avans şi care constituie substanţa activă. Preparatul este reinjectat la pacient şi este, prin definiţie, destinat unui singur pacient. Întregul proces de fabricaţie, de la colectarea celulelor de la pacient pînă la reinjectarea pacientului, trebuie să fie considerat ca o singură intervenţie.
    c) Administrarea de vectori gata preparaţi cu inserţii de material genetic (profilactic, de diagnostic sau terapeutic)
    (i) Substanţa activă este o serie de vector gata preparat.
    (ii) În scopul obţinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare. Acest tip de medicament este destinat a fi administrat la mai mulţi pacienţi.
    (iii) Transferul materialului genetic poate fi efectuat prin injectarea directă la primitori a vectorului gata preparat.
    2) Cerinţe specifice privind compartimentul documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare
    a) Medicamentele pentru terapie genică includ:
    (i) acid nucleic nud;
    (ii) acid nucleic complex sau vectori nonvirali;
    (iii) vectori virali;
    (iv) celule modificate genetic.
    (v) Ca şi pentru alte medicamente, se pot identifica cele 3 elemente principale ale procesului de fabricaţie, adică:
    (vi) materiile de start: materiile din care este fabricată substanţa activă, cum sînt: gene de interes, plasmide de expresie, bănci de celule şi stocuri de virus sau de vector nonviral;
    (vii) substanta activă: vector recombinant, virus, plasmide nude sau complexe, celule producătoare de virus, celule modificate genetic in vitro;
    (viii) medicament finit: substanţa activă formulată în ambalajul ei primar final pentru utilizarea medicală dorită. Dependent de tipul de medicament pentru terapie genică, calea de administrare şi condiţiile de utilizare pot necesita un tratament ex vivo al celulelor pacientului (al.1) lit. b).
    b) O atenţie specială trebuie acordată următoarelor aspecte:
    (i) Trebuie furnizate informaţii privind caracteristicile medicamentului pentru terapie genică, incluzînd expresia lui în populaţia celulară-ţintă. Trebuie furnizate informaţii privind sursa, construcţia, caracterizarea şi verificarea secvenţei de codare a genei, incluzînd integritatea şi stabilitatea ei. Separat de gena terapeutică, trebuie prezentată secvenţa completă a altor gene, elemente de reglare şi construcţia principală a vectorului.
    (ii) Trebuie furnizate informaţii privind caracterizarea vectorului folosit la transferul şi administrarea genei. Acestea trebuie să includă caracterizarea lui fizico-chimică şi/sau caracterizarea biologică/imunologică.
    (iii) Pentru medicamentele care utilizează un microorganism, cum sînt bacteriile sau virusurile, pentru a facilita transferul genei (transferul genei biologice), trebuie să fie furnizate date privind patogeneza tulpinii parentale şi tropismul ei pentru ţesuturi şi tipuri de celule specifice, precum şi dependenţa interacţiunii de ciclul celular.
    (iv) Pentru medicamentele care utilizează mijloace nonbiologice pentru a facilita transferul genei, trebuie să fie prezentate proprietăţile fizico-chimice ale constituenţilor, individual şi în combinaţie.
    (v) Principiile pentru stabilirea şi caracterizarea băncii de celule sau a lotului de sămînţă trebuie să se aplice şi medicamentelor prin transfer de gene, acolo unde este relevant.
    (vi) Trebuie furnizată sursa celulelor care găzduiesc vectorul recombinant.
    c) Caracteristicile sursei umane, cum sînt vîrsta, sexul, rezultatele testării microbiologice şi virale, criteriile de excludere şi ţara de origine, trebuie să fie susţinute cu documente.
    d) Pentru celulele de origine animală trebuie furnizate informaţii detaliate legate de următoarele subiecte:
    (i) originea animalelor;
    (ii) creşterea şi îngrijirea animalelor;
    (iii) animalele transgenice (metode de creaţie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genelor de inserţie);
    (iv) măsurile pentru prevenirea şi monitorizarea infecţiilor la animalele sursă/donator;
    (v) testarea agenţilor infecţioşi;
    (vi) facilităţile;
    (vii) controlul materiilor de start şi al materiilor prime.
    e) Descrierea metodologiei colectării celulelor, incluzînd locaţia, tipul de ţesut, procesul de operare, transport, păstrare şi trasabilitate, precum şi controalele efectuate în timpul procesului de colectare trebuie să fie susţinute cu documente.
    f) Evaluarea siguranţei virale, precum şi a trasabilităţii produselor de la donator la medicamentul finit sînt o parte esenţială a documentaţiei care trebuie să fie depusă. De exemplu, prezenţa unui virus apt de replicare în stocurile de vectori virali competenţi inapţi de replicare trebuie să fie exclusă.
    81. În cadrul prezentelor norme şi protocoale, prin termenul medicamente pentru terapie celulară somatică se înţelege folosirea la om a celulelor vii somatice autoloage (provenind de la pacientul însuşi), alogenice (provenind de la altă fiinţă umană) sau xenogenice (provenind de la animale), ale căror caracteristici biologice au fost modificate substanţial ca un rezultat al manipulării lor pentru obţinerea unui efect terapeutic, de diagnostic sau de prevenţie prin mijloace metabolice, farmacologice şi imunologice. Această manipulare include expansiunea sau activarea ex vivo a populaţiilor celulare autoloage (de exemplu, imunoterapia adoptivă), folosirea de celule alogenice sau xenogenice asociate cu dispozitive medicale folosite ex vivo sau in vivo (de exemplu, microcapsule, schele de matrice intrinsece, biodegradabile sau nu).
    1) Cerinţe specifice ale medicamentelor pentru terapie celulară privitor la compartimentul documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare
    a) Medicamentele pentru terapie celulară somatică includ:
    (i) celule manipulate pentru modificarea proprietarilor lor imunologice, metabolice sau a altor proprietăţi funcţionale ale aspectelor calitative sau cantitative;
    (ii) celule sortate, selectate şi manipulate şi care suferă ulterior un proces de fabricaţie pentru obţinerea medicamentului finit;
    (iii) celule manipulate şi combinate cu componente noncelulare (de exemplu, matrice biologice sau inerte ori dispozitive medicale) şi care exercită principiul acţiunii căreia ii este destinat în medicamentul finit;
    (iv) derivaţii celulari autologi, exprimaţi in vitro în condiţii de cultură specifică;
    (v) celulele modificate genetic sau manipulate astfel pentru a exprima proprietăţile funcţionale omoloage sau nonomoloage, neexprimate anterior.
    b) Întregul proces de fabricaţie de la colectarea celulelor de la pacient (situaţia celulelor autoloage) pînă la reinjectarea la pacient trebuie să fie considerat ca o singură intervenţie.
    c) Ca şi la alte medicamente, sînt identificate cele 3 elemente ale procesului de fabricaţie:
    (i) materii de start: materiile din care este fabricată substanţa activă, adică organe, ţesuturi, secreţii sau celule;
    (ii) substanţe active: celule manipulate, lizate celulare, celule proliferante şi celule folosite în conjuncţie cu matrice inerte şi cu dispozitive medicale;
    (iii) medicamente finite: substanţa activă formulată în ambalajul ei primar final pentru utilizarea medicală pentru care este destinată.
    2) Informaţii generale privind substanţa/substanţele active
    a) Substanţele active din medicamentele pentru terapie celulară constau în celule care, ca o consecinţă a procesării in vitro, prezintă proprietăţi profilactice, de diagnostic sau terapeutice diferite de cele fiziologice sau biologice originale.
    b) Prezenta secţiune trebuie să descrie tipul de celule şi cultura implicată. Ţesuturile, organele sau secreţiile biologice din care sînt derivate celulele, precum şi natura autologă, alogenică sau xenogenică a donatorului şi originea lui geografica trebuie să fie prezentată cu documente. Trebuie să fie prezentate detaliat colecţia de celule, prelevarea şi păstrarea înainte de procesarea ulterioară. Pentru celulele alogenice trebuie să se acorde o atenţie specială chiar de la prima etapă a procesului, care acoperă selecţia donatorilor. Trebuie să fie prezentate tipul de manipulare efectuat şi funcţia fiziologică a celulelor care sînt folosite ca substanţă activă.
    3) Informaţii referitoare la materiile de start ale substanţei/substanţelor active.
    a) Celule somatice umane:
    Medicamentele pentru terapie celulară somatică umană sînt făcute dintr-un număr definit de celule viabile, care sînt derivate dintr-un proces de fabricaţie care porneşte fie de la nivelul organelor sau ţesuturilor prelevate de la o fiinţă umană, fie de la nivelul unui sistem bancă de celule bine definit, în care fondul de celule se bazează pe linii celulare continue. În cadrul acestui capitol, prin substanţa activă se înţelege fondul de sămînţă al celulelor umane, iar prin medicament finit se înţelege fondul de sămînţă al celulelor umane formulate pentru utilizarea medicală pentru care este destinat.
    Materiile de start pentru fiecare etapă a procesului de fabricaţie trebuie să fie susţinute în totalitate de documente, incluzînd aspectele de siguranţă virală.
    (i) Organe, ţesuturi, lichide biologice şi celule de origine umană:
    Caracteristicile sursei umane, cum ar fi vîrsta, sexul, starea microbiologica, criteriile de excludere şi ţara de origine trebuie să fie susţinute de documente.
    Descrierea prelevării, incluzînd locul, tipul, procesul de operare, constituirea amestecului, transportul, păstrarea şi trasabilitatea, precum şi controalele efectuate privind prelevarea trebuie să fie susţinute de documente.
    (ii) Sisteme de bănci de celule:
    Cerinţele relevante descrise în capitolul I trebuie să se aplice pentru prepararea şi controlul calităţii sistemelor de bănci de celule. În esenţă, acesta poate fi cazul celulelor alogenice sau xenogenice.
    (iii) Materiale auxiliare sau dispozitive medicale auxiliare:
    Trebuie prezentate informaţii privind folosirea oricăror materii prime (de exemplu, citokine, factori de creştere, medii de cultură) sau a unor produse şi dispozitive medicale auxiliare, de exemplu, dispozitive de sortare celulară, polimeri biocompatibili, matrice, fibre, bile în termeni de biocompatibilitate, funcţionalitate, precum şi riscul de agenţi infecţioşi.
    b) Celule somatice animale (xenogenice)
    Trebuie să fie furnizate informaţii detaliate legate de următoarele elemente:
    (i) originea animalelor;
    (ii) creşterea şi îngrijirea animalelor;
    (iii) animale modificate genetic (metode de creaţie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genei inserate sau excizate (eliminate);
    (iv) măsuri pentru prevenirea şi monitorizarea infecţiilor de la animale sursă/donatoare;
    (v) testarea pentru agenţi infecţioşi incluzînd microorganisme transmise vertical (inclusiv retroviruşii endogeni);
    (vi) instalaţii;
    (vii) sisteme de bănci de celule;
    (viii) controlul materiilor de start şi al materiilor prime.
    c) Informaţii privind procesul de fabricaţie a substanţei/substanţelor active şi a produsului finit
    (i) Diferitele etape ale procesului de fabricaţie, cum ar fi disocierea organului/ţesutului, selecţia populaţiei de celule de interes, cultura celulară in vitro, transformarea celulară fie prin agenţi fizico-chimici, fie prin transfer de gene trebuie să fie susţinută prin documente.
    d) Caracterizarea substanţei/substanţelor active
    (i) Trebuie să fie prezentate toate informaţiile relevante privind caracterizarea populaţiei de celule de interes în termenii identităţii (speciile de origine, profil citogenetic, analiza morfologică), puritatea (agenţi microbieni adventiţiali şi agenţi de contaminare celulari), potenta (activitatea biologică definita) şi conformitatea (teste de cariologie şi tumorigenicitate) pentru medicamentele cărora le sînt destinate.
    e) Dezvoltarea farmaceutică a medicamentului finit
    (i) Separat de metoda specifică de administrare folosită (perfuzie intravenoasă, injecţie locală, chirurgie de transplant), trebuie, de asemenea, furnizate informaţii privind folosirea dispozitivelor medicale auxiliare posibile (polimeri biocompatibili, matrice, fibre, bile) în termeni de biocompatibilitate şi durabilitate.
    f) Trasabilitate
    (i) Trebuie să fie furnizată o schemă detaliată a fluxului, care să asigure trasabilitatea produselor de la donator la medicamentul finit.
    4) Cerinţe specifice pentru medicamente pentru terapie genică şi terapie celulară somatică (umane sau xenogenice) privind modulele 4 şi 5 format DTC/CTD
    a) Compartimentul documentaţiei nonclinice a dosarului pentru autorizare
    (i) În cazul medicamentelor pentru terapie celulară somatică şi genică, este recunoscut ca cerinţele conventionale formulate în compartimentul documentaţiei nonclinice a dosarului pentru autorizare pentru testarea nonclinică a medicamentelor pot să nu fie totdeauna corespunzătoare datorită proprietarilor biologice şi structurale unice şi diverse ale produselor în discuţie, incluzînd un grad înalt de specificitate a speciilor, a subiectului, a barierelor imunologice şi diferenţelor în răspunsurile pleiotropice.
    (ii) Raţiunile care sprijină dezvoltarea nonclinică şi criteriile folosite pentru alegerea speciilor şi modelelor relevante trebuie să fie cuprinse corespunzător în textul din modulul 2 format DTC/CTD.
    (iii) Poate fi necesar să se identifice sau să se dezvolte noi modele animale în scopul de a ajuta la extrapolarea descoperirilor specifice privind criteriile indicative ale functionalitatii şi toxicităţii la activitatea în vivo a produselor la fiinţele umane. Trebuie să fie prezentată justificarea ştiinţifică a utilizării acestor modele animale ale bolii în vederea susţinerii siguranţei şi a dovedirii conceptului de eficacitate.
    b) Compartimentul documentaţiei clinice a dosarului pentru autorizare:
    (i) Eficacitatea medicamentelor pentru terapie avansată trebuie să fie demonstrată astfel cum este descris în compartimentul documentaţiei clinice a dosarului pentru autorizare. Pentru unele produse şi pentru unele indicaţii terapeutice, totuşi, s-ar putea să nu fie posibilă realizarea studiilor clinice convenţionale. Orice deviere de la ghidurile existente trebuie justificată în modulul 2 format DTC/CTD.
    (ii) Dezvoltarea clinică va avea cîteva caracteristici speciale datorită naturii complexe şi labile a substanţelor active. Aceasta necesită considerente suplimentare datorită problemelor legate de viabilitatea, proliferarea, migrarea şi diferenţierea celulelor (terapie celulară somatică), din cauza circumstanţelor clinice speciale în care sînt utilizate produsele sau din cauza modului special de acţiune prin expresia genelor (terapie genică somatică).
    (iii) Cererea de autorizare a medicamentelor pentru terapie avansată trebuie să abordeze riscurile speciale asociate unor astfel de produse, care apar din contaminarea potenţială cu agenţi infecţioşi. Un accent special trebuie pus atît în etapele iniţiale ale dezvoltării, pe de o parte, incluzînd alegerea donatorilor în cazul medicamentelor pentru terapie celulară, cît şi pe intervenţia terapeutică în ansamblul ei, incluzînd mînuirea corectă şi administrarea produsului, pe de altă parte.
    (iv) În plus, compartimentul documentaţiei clinice a dosarului pentru autorizare al cererii trebuie să conţină, unde este relevant, date privind măsurile de supraveghere şi control al funcţiilor şi dezvoltării celulelor vii la primitor, de prevenire a transmiterii agenţilor infecţioşi la primitor şi de minimizare a oricăror riscuri potenţiale pentru sănătatea publică.
    c) Studii de farmacologie umană şi de eficacitate
    (i) Studiile de farmacologie umană trebuie să furnizeze informaţii despre modul de acţiune aşteptat, eficacitatea aşteptată, bazată pe criterii de evaluare justificate, biodistribuţie, doza adecvată, schema şi metodele de administrare sau modalitatea de utilizare dorită pentru studiile de eficacitate.
    (ii) Studiile farmacocinetice convenţionale pot să nu fie relevante pentru unele medicamente pentru terapie avansată. Uneori studiile pe voluntari sănătoşi nu sînt fezabile şi stabilirea dozei şi cineticii va fi dificil de determinat prin studii clinice. Este necesar, totuşi, să se studieze distribuţia şi comportarea în vivo ale produsului, incluzînd proliferarea şi funcţia pe termen lung a celulei, precum şi mărimea, distribuţia produsului genic şi durata expresiei genice dorite. Trebuie să fie folosite teste corespunzătoare şi, dacă este necesar, dezvoltate pentru urmărirea produsului celular sau a celulei care exprima gena dorită în organismul uman şi pentru monitorizarea funcţiei celulelor care au fost administrate sau transfectate.
    (iii) Evaluarea eficacităţii şi siguranţei unui medicament pentru terapie avansată trebuie să includă descrierea şi evaluarea atentă a procedurii terapeutice în ansamblul ei, incluzînd căile speciale de administrare (cum ar fi transfecţia celulelor ex vivo, manipularea in vitro sau folosirea tehnicilor intervenţionale) şi testarea posibilelor regimuri asociate (incluzînd tratament imunosupresiv, antiviral, citotoxic).
    (iv) Întreaga procedură trebuie să fie testată în studii clinice şi descrisă în informaţiile despre produs.
    d) Siguranţa
    (i) Trebuie să fie luate în considerare problemele de siguranţă care apar din răspunsul imun la medicamente sau la proteine exprimate, din rejecţia imună, din imunosupresie şi din defectarea dispozitivelor de imunoizolare.
    (ii) Anumite medicamente pentru terapie genică avansată şi pentru terapie celulară somatică (de exemplu, produse de terapie celulara xenogenică şi anumite produse de transfer genic) pot conţine particule apte de replicare şi/sau agenţi infecţioşi. Poate fi necesar ca pacientul să fie monitorizat pentru dezvoltarea unor posibile infecţii şi/sau sechele patologice în timpul fazelor de pre şi/sau postautorizare; poate fi necesar ca această supraveghere să fie extinsă la persoanele care sînt în contact strîns cu pacientul, incluzînd personalul de îngrijire a sănătăţii.
    (iii) Riscul de contaminare cu potenţiali agenţi transmisibili nu poate fi eliminat în totalitate la utilizarea anumitor medicamente pentru terapie celulară somatică şi a anumitor medicamente de transfer genic. Riscul poate fi minimizat, totuşi, prin măsuri corespunzătoare care au fost descrise în compartimentul documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare.
    (iv) Măsurile incluse în procesul de fabricaţie trebuie să fie completate cu metode de testare, procese de control al calităţii şi prin metode de supraveghere adecvate care trebuie să fie descrise în compartimentul documentaţiei clinice a dosarului pentru autorizare.
    (v) Utilizarea anumitor medicamente pentru terapie celulară somatică avansată poate fi limitată, temporar sau permanent, la sedii care au expertiza probată prin documente şi facilitaţi pentru asigurarea unei urmăriri specifice a siguranţei pacienţilor. O abordare similară poate fi relevantă pentru anumite medicamente pentru terapie genică, care sînt asociate cu un risc potenţial de agenţi infecţioşi apţi de replicare.
    (vi) Unde este relevant, trebuie, de asemenea, luate în considerare şi abordate la depunere aspectele de monitorizare pe termen îndelungat pentru dezvoltarea complicaţiilor tardive.
    (vii) Atunci cînd este cazul, solicitantul trebuie să depună un plan detaliat de management al riscului, care să acopere datele clinice şi de laborator ale pacientului, datele epidemiologice care apar şi, dacă este relevant, datele de arhivă ale mostrelor de ţesut de la donator şi de la primitor. Un astfel de sistem este necesar pentru a asigura trasabilitatea medicamentului şi răspunsul rapid la caracterul suspect al reacţiilor adverse.
    82. Pentru scopurile prezentelor norme şi protocoale, xenotransplant are înţelesul oricărei proceduri care implică transplantarea, implantarea sau perfuzia într-un primitor uman a oricăror ţesuturi vii ori organe recuperate de la animale sau lichide biologice umane, celule, ţesuturi ori organe care au suferit un contact ex vivo cu celule, ţesuturi sau cu organe animale nonumane vii.
    83. O atenţie deosebită trebuie acordată materiilor de start.
    În aceasta privinţă, trebuie să fie furnizate informaţii detaliate legate de următoarele elemente, în acord cu ghidurile specifice:
    a) originea animalelor;
    b) creşterea şi îngrijirea animalelor;
    c) animalele modificate genetic (metode de creaţie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genei inserate sau excizate (eliminate);
    d) măsurile pentru prevenirea şi monitorizarea infecţiilor la animalele sursă/donator;
    e) testarea agenţilor infecţioşi;
    f) instalaţiile;
    g) controlul materiilor de start şi al materiilor prime;
    h) trasabilitatea.

    anexa nr.4