ИЗМЕНЕН
    ПМЗ640 от 12.08.16, МО277-287/26.08.16 ст.1331
    ПМЗ508 от 24.06.16, МО206-214/15.07.16 ст.1181
    ПМЗ336 от 07.05.15, МО115-123/15.05.15 ст.752
    ПМЗ30 от 21.01.15, МО29-32/06.02.15 ст.194
    ПМЗ1388 от 03.12.14, МО386-396/26.12.14 ст.1911
    ПМЗ712 от 28.07.14, МО238-246/15.08.14 ст.1166; в силу с 28.07.14
    ПМЗ1350 от 27.11.13, МО290/10.12.13 ст.1826 в силу с 27.11.2013



    В соответствии со статьей 18 Закона о лекарствах № 1409-XIII от 17 декабря 1997 г. (Monitorul Oficial al Republicii Moldova, 1998 г., № 52-53, ст. 368), с последующими изменениями и дополнениями, Постановлением Парламента Республики Молдова № 1352-XV от 3 октября 2002 г. об утверждении государственной политики в области лекарств (Monitorul Oficial al Republicii Moldova, 2002, №149-150), Дорожной картой Агентства по лекарствам на 2012-2014 годы «Реформирование системы регулирования в области лекарств и медицинского оборудования», утвержденной Распоряжением Правительства № 28-d от 11 апреля 2012 г., Постановлением Правительства № 71 от 23 января 2013 г. об утверждении Положения об организации и функционировании, структуры и предельной штатной численности персонала Агентства по лекарствам и медицинским изделиям, пунктом 9 Положения об организации и функционировании Министерства здравоохранения, утвержденного Постановлением  Правительства № 397 от 31 мая 2011 г., а также в целях обеспечения качества, эффективности и безопасности лекарств, производимых в Республике Молдова, ПРИКАЗЫВАЮ:
    1. Утвердить:
    1) правила Надлежащей производственной практики (GMP) лекарственных средств для человека (приложение №1);
    2) образец Сертификата о соответствии правилам Надлежащей производственной практики (GMP) лекарственных средств для человека (приложение №2).
    2. Установить шестимесячный срок для внедрения правил Надлежащей производственной практики (GMP) лекарственных средств для человека в Республике Молдова со дня их опубликования.
    2¹. Для производителей лекарственных средств Республики Молдова в соответствии с проведенными инспекциями и представленными планами развития предприятий установить сроки по внедрению правил надлежащей производственной практики (GMP) лекарственных средств для человека следующим образом:
    ООО «Beta»                             - декабрь 2014 г.
    ООО «Carbolimed»                  - декабрь 2014 г.
    ООО «Depofarm»                     - декабрь 2014 г.
    ООО «Doctor-Farm»                - октябрь 2014 г.
    АО «Farmaco»                          - декабрь 2017 г.
    ООО«Farmacia Cojuşna»          - декабрь 2015 г.
    ООО «Luxfarmol»                     - декабрь 2014 г.
    ООО «Medfarma»                     - декабрь 2014 г.
    ООО «RNP Pharmaceuticals»   - 1 декабря 2014
    ООО «Universal-Farm»            - декабрь 2015 г.
    ООО «Vitapharm-Com»           - декабрь 2017 г.
    Вышеперечисленным компаниям ежемесячно представлять Агентству по лекарствам и медицинским изделиям отчет о ходе внедрения правил надлежащей производственной практики (GMP) лекарственных средств для человека.
    [Пкт.2¹ изменен ПМЗ640 от 12.08.16, МО277-287/26.08.16 ст.1331]
    [Пкт.2¹ изменен ПМЗ508 от 24.06.16, МО206-214/15.07.16 ст.1181]
    [Пкт.2¹ изменен ПМЗ336 от 07.05.15, МО115-123/15.05.15 ст.752]
    [Пкт.2¹ изменен ПМЗ30 от 21.01.15, МО29-32/06.02.15 ст.194]
    [Пкт.2¹ изменен ПМЗ1388 от 03.12.14, МО386-396/26.12.14 ст.1911]
    [Пкт.2¹ введен ПМЗ712 от 28.07.14, МО238-246/15.08.14 ст.1166 ; в силу с 28.07.14]
    [Пкт.2¹ введен ПМЗ1350 от 27.11.13,  МО290/10.12.13 ст.1826 в силу с 27.11.2013]
    3. Экономическим агентам, являющимся производителями лекарственных средств в Республике Молдова:
    1) обеспечить внедрение правил Надлежащей производственной практики (GMP) лекарственных средств для человека за счет собственных финансовых средств;
    2) приостановить деятельность по производству лекарственных средств до получения Сертификата о соответствии правилам Надлежащей производственной практики (GMP) лекарственных средств для человека после истечения срока, указанного в пункте 2 и в пункте 2¹ настоящего приказа.
    [Пкт.3 ч.2) изменена ПМЗ712 от 28.07.14, МО238-246/15.08.14 ст.1166; в силу с 28.07.14]
    [Пкт.3 ч.2) изменена ПМЗ1350 от 27.11.13,  МО290/10.12.13 ст.1826 в силу с 27.11.2013]
    4. Агентству по лекарствам и медицинским изделиям:
    1) издать и опубликовать в Monitorul Oficial al Republicii Moldova Руководство по Надлежащей производственной практике (GMP) лекарственных средств для человека;
    2) выдавать Сертификат о соответствии правилам Надлежащей производственной практики (GMP) лекарственных средств для человека производителям лекарственных средств, которые соответствуют требованиям правил Надлежащей производственной практики (GMP) лекарственных средств для человека, изложенных в приложении № 1;
    3) привести в соответствие с настоящим приказом свои ведомственные нормативные акты.
    5. Настоящий приказ вступает в силу со дня опубликования в Monitorul Oficial al Republicii Moldova.
    6. Контроль исполнения данного приказа возложить на заместителя министра г-на Октавиана Грама.

    Настоящие правила Надлежащей производственной практики (GMP) лекарственных средств для человека создают основу для применения Директивы 2003/94/ЕС Европейского Парламента и Совета по установлению коммунитарного кода от 8 октября 2003, устанавливающей принципы и направления относительно Надлежащей производственной практики в отношении лекарственных средств для человека и исследуемых лекарственных средств для человека, опубликованной в Официальном журнале Европейского Сообщества (JO) № L 262, 14/10/2003, с. 22-26.
    1. Правила Надлежащей производственной практики (GMP) лекарственных средств для человека (в дальнейшем – Правила) устанавливают требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и исследуемых лекарственных средств для человека.
    2. В настоящих правилах используются следующие термины и определения:
    обеспечение качества лекарств – совокупность всех организационных мероприятий, предпринятых в целях обеспечения того, что лекарственные препараты или исследуемые лекарственные препараты удовлетворяют требованиям качества, определяемым их предназначением;
    надлежащая производственная практика – часть мероприятий по обеспечению качества, гарантирующих, что продукцию постоянно производят и контролируют по стандартам качества, соответствующим ее предназначению;
    кодирование – намеренное сокрытие названия исследуемого лекарственного средства в соответствии с инструкциями спонсора;
    контроль – все действия по проверке соблюдения лицами, подлежащими контролю, положений законодательства, осуществляемые Агентством по лекарствам и медицинским изделиям (в дальнейшем – Агентство), наделенным функциями контроля;
    раскодирование – раскрытие названия закодированного продукта;
    производитель –  владелец разрешения на производство;
    инспекция – оценка условий производства лекарственных средств для человека на основании заявления полученого от производителя, в соответствии с настоящим приказом и Руководством по Надлежащей производственной практике (GMP) лекарственных средств для человека;
    уполномоченное лицо – лицо с высшим университетским фармацевтическим образованием, обладающее практическим опытом работы по меньшей мере два года на одном или нескольких предприятиях, имеющих разрешение на производство лекарств, в области качественного анализа лекарственных препаратов и количественного анализа активных субстанций, а также в отношении проведения необходимых испытаний и проверок для гарантирования качества лекарств, необходимых для выдачи разрешения в производство импортируемого сырья и выдачи разрешения на реализацию каждой произведенной серии;
    лекарственное средство – любое вещество или комбинация веществ, предназначенных  для лечения или профилактики заболеваний у человека; или любое вещество или комбинация веществ, которые могут быть назначены для установления диагноза или для лечения, корекции или изменения физиологических функций у человека;
    лекарственное средство для исследований – фармацевтическая форма активной субстанции или плацебо, которая испытывается или используется в качестве эталона в клиническом исследовании, включая средства, для которых уже получено разрешение на рыночную реализацию, но которые используются или оформляются (форма выпуска или упаковка) иным образом (отличным от разрешенной формы) либо когда эти средства используются по показаниям, не указанным в разрешении, или когда они применяются для получения дополнительной информации о разрешенной форме.
    3. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям, в соответствии с утвержденными процедурами, оценивает условия производства лекарственных средств посредством выполнения инспекций, а при необходимости запрашивает у Лаборатории по контролю качества медикаментов (в дальнейшем – ЛККМ) при Агентстве или у другой назначеной для этих целей лаборатории выполнение необходимых тестов на образцах.
    4. Эти инспекции могут быть проведены по запросу других государственных органов.
    5. Агентство выполняет инспекции у производителей исходного сырья и лекарственных средств на основании полученого заявления от производителя.
    Затраты, связанные с проведением инспекций, будут прощены за счет производителей на основании тарифов в соответствии с законодательными и нормативными актами.
    6. Инспекции осуществляются инспекторами Агентства, которые уполномочены:
    1) инспектировать производственные зоны, зоны хранения и дистрибьюции производителей лекарственных средств или действующих веществ, вспомогательных веществ, используемых в качестве исходного сырья, а также лаборатории, используемые владельцем разрешения на производство. Агентство на основании решения Комиссии лекарств может потребовать инспектирование условий производства лекарственных средств зарубежных производителей;
    2) отбирать пробы, включительно с целью проведения независимого контроля в ЛККМ при Агентстве или в лаборатории, назначенной Агентством для этой цели;
    3) проверять все документы, относящиеся к инспекции.
    7. Агентство в исключительных случаях и при наличии соответствующего обоснования может разрешить производителям лекарственных препаратов Республики Молдова  проведение определенных стадий производства и/или определенных видов контроля качества третьей стороной (сторонними организациями). В таких случаях компетентные уполномоченные органы должны провести проверку в назначенной сторонней организации.
    8. В целях оценки соблюдения правил Надлежащей производственной практики  Агентство выполняет инспекции у производителей исследуемых лекарственных средств.
    9. Для интерпретации принципов и правил Надлежащей производственной практики производители и Агентство должны обратиться к детализированным правилам, предусмотренным в Руководстве по Надлежащей производственной практике (GMP) лекарственных средств для человека, утвержденном Приказом Агентства по лекарствам и медицинским изделиям.
    10. В целях проведения инспекций Агентство может запрашивать консультации компетентных международных органов (OMS, EMA, FDA, PIC/S).
    11. Агентство планирует и осуществляет проверки, а в случае выявления нарушений и/или отклонений от Правил проводит проверки без предварительного уведомления производителей действующих веществ, используемых в качестве исходного сырья, или производителей лекарственных средств для человека в соответствии с Законом Республики Молдова №131 от 8 июня 2012 г. о государственном контроле предпринимательской деятельности.
    12. Производитель должен обеспечивать проведение всех производственных операций в соответствии с нормами Надлежащей производственной практики и Разрешением на производство. Это положение также должно применяться к лекарственным препаратам, предназначенным только для экспорта.
    13. В отношении лекарственных препаратов и исследуемых лекарственных препаратов, импортируемых из других стран, импортер должен гарантировать, что продукция произведена в соответствии со стандартами Надлежащей производственной практики, требования которых по крайней мере не ниже установленных в Республике Молдова.
    14. Кроме того, импортер лекарственных препаратов должен гарантировать, что эти продукты произведены производителями, которые имеют соответствующее разрешение на производство. Импортер лекарственных препаратов должен гарантировать, что продукция была произведена теми производителями, о которых уведомлены уполномоченные органы и которые признаны ими для выполнения этой задачи.
    15. Производитель должен гарантировать, что все производственные операции в отношении лекарственных препаратов, упомянутые в Регистрационном свидетельстве, выполняются в соответствии с той информацией, которая представлена в заявке на получение Регистрационного свидетельства, принятой компетентными уполномоченными органами.
    16. В случае исследуемых лекарственных препаратов производитель должен гарантировать, что все производственные операции осуществляются в соответствии с информацией, содержащейся в заявке, поданной спонсором и утвержденной уполномоченными органами.
    17. Перед началом каких-либо клинических исследований спонсор обязан представить в Агентство заявление на выдачу разрешения на их выполнение, утверждаемое соответствующим образом.
    18. Производитель должен регулярно совершенствовать методы производства в соответствии с достижениями научно-технического прогресса и разработкой исследуемого лекарственного средства.
    19. Если необходимо внесение изменений в Регистрационное досье (Регистрационное свидетельство) или поправки в заявку на разрешение проведения каких-либо клинических исследований, то заявка на изменения должна быть подана в Агентство.
    20. Производитель должен создать и внедрить эффективную систему обеспечения качества лекарств при активном участии администрации и персонала различных задействованных служб.
    21. В целях обеспечения качества лекарств производитель на каждом производственном участке должен иметь достаточное количество компетентного и квалифицированного персонала.
    22. Обязанности управляющего и контролирующего персонала, включая уполномоченных лиц, ответственных за внедрение и выполнение стандартов Надлежащей производственной практики, должны быть изложены в должностных инструкциях. Иерархические отношения должны быть отражены в организационной схеме. Организационные схемы и должностные инструкции утверждаются в соответствии с внутренним распорядком производителя.
    23. Персонал, упомянутый в п. 22, должен быть наделен достаточными полномочиями для правильного выполнения своих обязанностей.
    24. Персонал должен получить первоначальное и проходить дальнейшее обучение подтверждаемой эффективности, включающее, в частности, теорию и практику по применению концепции обеспечения качества и Надлежащей производственной практики и при необходимости частные требования к производству исследуемых лекарственных препаратов.
    25. Должны быть разработаны и соблюдаться программы по гигиене труда, адаптированные к определенным видам деятельности. Эти программы включают процедуры, относящиеся к здоровью, гигиене и одежде персонала.
    26. Помещения и производственное оборудование следует располагать, проектировать, конструировать, приспосабливать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали процедурам, для выполнения которых предназначены.
    27. Помещения и производственное оборудование следует располагать, проектировать и эксплуатировать таким образом, чтобы свести к минимуму риск ошибок, а также обеспечить эффективную очистку и эксплуатацию, которые позволяют избежать контаминации, перекрестной контаминации и вообще любого неблагоприятного воздействия на качество продукции.
    28. Помещения и оборудование, предназначенные для производственных операций, влияющих на качество продукции, должны быть соответствующим образом квалифицированы и пройти оценку.
    29. Производитель должен создать и поддерживать такую систему документации, в основе которой лежат спецификации, производственные рецептуры, инструкции по обработке и упаковке, методики и протоколы, распространяющиеся на описанные в них различные производственные операции. Документы должны быть четко изложены, не содержать ошибочных сведений и своевременно пересматриваться. Производителю следует заранее разрабатывать методики производственных операций и условий общего характера наряду со специальными документами для производства каждой серии. Этот комплект документов должен давать возможность проследить историю производства каждой серии и изменения, внесенные во время разработки исследуемого лекарственного препарата.
    30. В случае некоторых лекарственных препаратов документация на всю серию должна храниться не менее одного года после истечения срока годности этой серии или не менее пяти лет после сертификации в зависимости от того, какой срок больше.
    31. В случае некоторых исследуемых лекарственных препаратов документация на всю серию должна храниться не менее пяти лет после окончания или официального прерывания последнего клинического испытания, в котором были использованы лекарственные препараты данной серии. Спонсор или владелец Регистрационного свидетельства, если они разные, должны нести ответственность относительно сохранности документации, в соответствии с Регистрационным свидетельством, аналитическими, фармакотоксикологическими и клиническими стандартами и протоколами, относящимися к испытаниям  лекарственных средств, если потребуется для последующего получения Регистрационного свидетельства.
    32. Во всех случаях, особенно когда лекарственные препараты выпускают для реализации, уполномоченное лицо должно заверить в регистре или эквивалентном документе, предусмотренном для этой цели, что каждая серия произведена и проверена в соответствии с требованиями отраслевых нормативных актов и в соответствии с Регистрационным свидетельством лекарственного средства. Такой регистр или эквивалентный документ необходимо вести до окончания выполнения всех операций и хранить для предоставления в распоряжение служащих Агентства в течение срока не менее 5 лет.
    33. Если вместо документов в письменной форме используются электронные, фотографические или другие системы обработки данных, то производитель сначала должен провести валидацию этих систем, чтобы доказать, что данные будут соответствующим образом храниться в течение всего требуемого периода хранения. Данные, хранящиеся в электронных системах, должны быть доступны в удобной для чтения форме и представляться уполномоченным органам по их требованию. Данные, хранящиеся в электронных системах, должны быть защищены от утери или повреждения информации с использованием таких методов, как дублирование, создание резервных копий или перенос в другую систему хранения; также необходимо поддерживать файлы, отслеживающие движение документации.
    34. Различные операции технологического процесса должны проводиться по заранее разработанным инструкциям, методикам и в соответствии с Надлежащей производственной практикой. Для проведения контроля в процессе производства следует иметь соответствующие средства и в достаточном количестве. Все отклонения от процесса производства и дефекты лекарственных препаратов следует документировать и исследовать в полном объеме.
    35. Во избежание перекрестной контаминации и путаницы должны быть приняты соответствующие технические или организационные меры. В случае исследуемых лекарственных препаратов особое внимание должно уделяться обращению с препаратами во время и после операций по кодированию.
    36. В случае с лекарственными препаратами любое новое производство или серьезное изменение процесса производства лекарственного препарата должны пройти валидацию. Важные этапы производственного процесса следует с регуляностью повторно валидировать.
    37. В случае с исследуемыми лекарственными препаратами производственный процесс должен быть валидирован как можно полнее, учитывая стадию разработки препарата. По меньшей мере наиболее важные стадии процесса, такие как стерилизация, должны пройти валидацию. Все этапы создания и разработки производственного процесса должны быть задокументированы в полном объеме.
    38. Производитель должен организовать и поддерживать систему контроля качества, которая должна быть независимой от процесса производства и возглавляться лицом с необходимой квалификацией.
    39. Это лицо должно иметь в своем распоряжении или иметь доступ к одной или нескольким лабораториям по контролю качества, имеющим соответствующий штат и оборудование для проведения необходимых проверок и испытаний сырья, упаковочных материалов, промежуточной и готовой продукции.
    40. Относительно лекарственных препаратов, в том числе импортируемых из других стран, можно использовать контрактные лаборатории в том случае, если это разрешено положениями настоящих Правил.
    41. Относительно исследуемых лекарственных препаратов спонсор должен убедиться, что контрактная лаборатория соблюдает требования, упомянутые в Регламенте о разрешении проведения клинических исследований лекарственных средств, утвержденные компетентными органами. Если препараты импортируются из других стран, аналитический контроль не обязателен.
    42. Во время проведения заключительного контроля готовой продукции перед ее выпуском для реализации или дистрибьюции либо для использования в клинических испытаниях, системе контроля качества необходимо учесть в дополнение к аналитическим результатам всю основную информацию: условия изготовления, результаты контроля в процессе производства, проверку производственной документации и соответствие продукции ее спецификациям, включая окончательную упаковку.
    43. Образцы готовой продукции каждой серии следует хранить не менее одного года после истечения срока годности.
    44. В случае некоторых исследуемых лекарственных препаратов необходимо достаточное количество образцов каждой серии нерасфасованной продукции и основных компонентов упаковки, используемых для каждой серии готовой продукции, хранить по крайней мере в течение двух лет после окончания или официального прерывания последнего клинического испытания, в котором использовалась данная серия, в зависимости от того, какой период продолжительнее.
    45. Образцы используемого в процессе производства сырья (кроме растворителей, газов и воды) необходимо хранить не менее двух лет после выпуска продукции. Этот период может быть сокращен, если срок их стабильности, указанный в соответствующей спецификации, меньше. Все эти образцы должны быть доступны для инспектирования или контроля сотрудниками Агентства.
    46. По соглашению с Агентством производитель может установить другой порядок отбора и условий хранения проб, сырья и определенных лекарственных препаратов, производящихся в единичных или малых количествах, если их хранение может требовать особых условий.
    47. Любая производственная операция или операция, связанная с производством, которая осуществляется по контракту, регулируется письменным контрактом.
    48. В контракте должны быть четко определены ответственность сторон и, в частности, соблюдение Надлежащей производственной практики исполнителем, а также оговорено, каким образом уполномоченное лицо, ответственное за выдачу разрешения на реализацию каждой серии, должно осуществлять свои обязанности.
    49. Исполнитель не должен заключать субподряды на любую работу, переданную ему заказчиком, без письменного разрешения заказчика.
    50. Исполнитель должен соблюдать принципы и правила Надлежащей производственной практики и быть проинспектирован Агентством в соответствии с разделом 2 настоящего документа.
    51. В случае с лекарственными препаратами производитель должен создать систему протоколирования и проверки рекламаций наряду с эффективной системой отзыва, быстрого и в любое время, лекарственных препаратов из сети распределения. Любая рекламация о дефекте должна быть запротоколирована и исследована производителем.
    52. Производитель должен проинформировать уполномоченный орган о любом дефекте, который может привести к отзыву продукции или ограничению ее поставки. При возможности следует указать страну назначения поставки.
    53. В случае исследуемых лекарственных препаратов производитель совместно со спонсором должны создать систему протоколирования и проверки рекламаций наряду с эффективной системой отзыва, быстрого и в любое время, исследуемых лекарственных средств, которые уже поступили в сеть дистрибьюции, а также информировать Агентство о каждом дефекте, который может привести к отзыву продукции или ограничению ее поставки.
    54. В случае исследуемых лекарственных препаратов должны быть указаны все клинические базы исследования и, если возможно, страны назначения поставок.
    55.  В случае исследуемого лекарственного препарата, на который выдано Регистрационное свидетельство, производитель исследуемого лекарственного препарата должен вместе со спонсором информировать владельца Регистрационного свидетельства о каждом дефекте, который может относиться к зарегистрированному исходному препарату.
    56. Спонсор должен создать систему быстрого раскодирования закодированных препаратов, когда это необходимо для их быстрого отзыва, в соответствии с пунктами 53-55. Спонсор должен гарантировать, что процедура идентифицирует кодированные продукты настолько, насколько это необходимо.
    57. Владелец Регистрационного свидетельства на лекарственное средство обязан незамедлительно сообщать Агентству о любом действии, предпринятом им для приостановления реализации или изъятия из продажи лекарственного препарата, а также о причинах, на основании которых предприняты такие меры, если это имеет отношение к эффективности лекарственного препарата или защите здоровья населения.
    58. В случае выявления или сообщения о дефектах качества Агентство издает приказы об отзыве лекарственных препаратов и опубликовывает их на веб-сайте Агентства.
Агентство ежегодно публикует список отозванных или запрещенных лекарственных препаратов в Республике Молдова.
    59. Производитель должен проводить регулярные самоинспекции, составляющие часть системы обеспечения качества, чтобы следить за выполнением и добросовестным отношением к Надлежащей производственной практике и предлагать необходимые корректирующие меры. Следует вести протоколы таких самоинспекций и любых последующих корректирующих действий.
    60. В случае исследуемых лекарственных препаратов маркировка должна гарантировать защиту испытуемого и отслеживаемость для обеспечения идентификации препарата и испытания, а также для обеспечения надлежащего применения исследуемого лекарственного препарата.

    приложение № 2